Cours de chimie Organique - G. Dupuis - Lycée Faidherbe de Lille



Aldéhydes & Cétones


Généralités

Définitions
Les composés organiques comportant au sein de leur molécule le groupe carbonyle -CO- sont appelés composés carbonylés. Deux classes fonctionnelles leur correspond :

Du fait de leur importance, les principales propriétés physiques, et chimiques des a-énones sont étudiées dans un chapitre particulier de la page consacrée aux systèmes conjugués.

Etat naturel

Civetone

La civétone est une cétone à grand cycle présente à l'état naturel dans les glandes odoriférantes de la Civette ou chat musqué d'Afrique. Sa structure a été déterminée par le chimiste suisse d'origine croate L. S. Ruzicka en 1926 (prix Nobel 1939). Au cours de cette étude, Ruzicka mit au point une méthode de synthèse des cétones à grand cycle par chauffage de sels de thorium de diacides carboxyliques, une variante de la réaction de Piria. La synthèse totale de la civétone a été réalisée par M. Stoll en 1948. D'autres cétones à grands cycles sont utilisées en parfumerie comme la cyclopentadécanone (exaltone) ou musc artificiel

Plusieurs méthodes de synthèses de cétones à grands cycles ont été mises au point. En voici deux :

Bois de camphrier


Le camphrier est un arbre appartenant à la famille des lauracées originaire du Japon et de Chine. Cet arbre, dont la hauteur peut atteindre plus de 40 m, a une longévité de plusieurs centaines d'années. Les feuilles du camphrier (image de gauche) rappellent celles du laurier.
Le camphre naturel (Cinnamomum Camphora) est extrait de l'huile du bois de camphrier. Il est utilisé en médecine comme révulsif et tonicardiaque.

La formule brute du camphre a été établie par J. B. Dumas en 1831. Sa synthèse a été effectuée par Komppa en 1903. L'étape clef est une condensation de Claisen

Camphre

Le camphre naturel est le (+)(1R, 4R)-triméthyl-1,7,7-bicyclo [2, 2, 1] heptan-2-one. La molécule possède deux atomes de carbone asymétriques.

Bien qu'on puisse prévoir un maximum de 4 stéréoisomères, certaines configurations sont géométriquement impossibles en raison de la rigidité du système bicyclique. Il existe seulement deux énantiomères. Le camphre naturel (pouvoir rotatoire spécifique : [a]D = 44,26 °.g-1.cm3.dm-1), est utilisé comme point de départ pour la synthèse d'auxiliaires chiraux [75].
Notons que la structure du camphre naturel a été parfois décrite de façon incorrecte dans la littérature [78].

Carbonylés importants

Méthanal

Le méthanal est préparé par oxydation du méthanol.

Il est utilisé notamment dans la synthèse de la bakélite.

Ethanal

L'éthanal préparé actuellement par oxydation de l'éthène grâce au procédé Wacker.

Un ancien procédé consistait à hydrater l'éthyne (acétylène).

Propanone

La propanone est préparée à partir du propène par le procédé Wacker. C'est aussi un sous-produit de la synthèse du phénol par le procédé Hock dont le bilan revient à oxyder le cumène par l'oxygène de l'air.

Cyclohexanone

La cyclohexanone est préparée par oxydation du cyclohexanol. Elle est utilisée comme solvant. Son oxime permet la synthèse du caprolactame, matière première de la synthèse du Nylon 6 obtenu à la suite d'une transposition de Beckmann.


Plusieurs composés carbonylés sont utilisés comme composants de parfums. Le célèbre parfum N° 5 de la maison Chanel doit sa note de tête caractéristique à la présence d'aldéhydes en C12.

Nomenclature

Aldéhydes

On distingue les séries acyclique et cyclique.

hexanal

3-méthylpentanal

Pour les composés polyfonctionnels on utilise les suffixes dial et trial. Si le groupe CHO est prioritaire dans un composé polyfonctionnel, il porte le numéro 1.

hexanedial

but-3-énal

cyclohexanecarbaldéhyde

3-hydroxybenzaldéhyde

Cétones
Comme dans le cas précédent, on distingue les séries cyclique et acyclique.

pentan-2-one

4-bromopentan-2-one

Dans le cas où le groupe carbonyle n'appartient pas à la chaîne principale. Le substituant H3C-CO- est désigné par acétyle.

pentane-2, 4-dione

3-acétyl-4-méthylhexane-2, 5-dione

cyclohexanone

2-méthylcyclohexanone

Le nom peut être formé en nomenclature radico-fonctionnelle par assemblage. On utilise l'ordre alphabétique pour énoncer les groupes qui sont précédés éventuellement de di, tri etc.

méthylpropylcétone

diphénylcétone

Les composés dans lesquels la fonction aldéhyde ou la fonction cétone ne sont pas prioritaires sont respectivement nommés en utilisant les préfixes formyle et oxo.

3-formylpropanenitrile

acide 2-méthyl-4-oxopentanoïque

Propriétés physiques

Constantes physiques
Voici quelques résultats expérimentaux concernant le moment dipolaire et les énergies de liaisons de quelques composés carbonylés.

Molécule

HCHO

CH3CHO

CH3COCH3

p (D)

2,27

2,73

2,84

Liaison

C-C

C-O

C=C

C=O

D (kJ.mol-1)

347

360

610

740

Ces valeurs appellent deux remarques :

Températures de changement d'état

Composé

TF (°C)

TE (°C)

d

HCHO

- 118

19

-

CH3CHO

- 123

21

0,79

CH3CH2CHO

- 81

48

0,80

CH3COCH3

- 95

56

0,79

Les températures de changement d'état sont plus élevées que pour les alcanes mais moins élevées que pour les alcools de même masse molaire. Elle traduisent une association des molécules par des forces de type dipôle-dipôle.

Structure électronique du groupe carbonyle

Méthode des orbitales moléculaires
Le groupe carbonyle peut être décrit par deux méthodes qui sont souvent utilisées conjointement et qui se complètent de façon utile. La méthode des orbitales moléculaires et celle, plus fruste, de la mésomérie.

Nous donnons ci-dessous un diagramme qualitatif des orbitales moléculaires pour une molécule de méthanal. Les orbitales moléculaires des autres composés carbonylés peuvent être obtenues par la méthode des perturbations.

Molécule de méthanal

Les expériences de diffraction montrent que les atomes de carbone, d'oxygène et d'hydrogène sont situés dans un même plan. La molécule présente deux plans de symétrie :

  • le plan contenant tous les atomes (xOy) ;
  • le plan passant par les atomes de carbone et d'oxygène et bissectant l'angle entre les liaisons C-H (xOz).

Les orbitales atomiques impliquées peuvent être classées en deux catégories. Celles qui sont symétriques par réflexion par rapport au plan de la molécule et celles qui sont antisymétriques par réflexion par rapport à ce plan. La combinaison de ces orbitales conduit à un système de 6 orbitales moléculaires dont seulement trois sont représentées.


Le diagramme d'orbitales moléculaires représenté à gauche regroupe les OM p liante, n non liante et p* antiliante.
Les orbitales frontières sont :

  • HO : orbitale n, qui correspond à peu de chose près à une OA p(y) de l'atome d'oxygène ;
  • BV : orbitale p* avec un gros coefficient sur l'atome de carbone.

L'expression mathématique des orbitales moléculaires de type p du groupe carbonyle peut être déterminée par la méthode de Hückel. On utilise généralement les paramètres de Streitwieser pour exprimer les intégrales coulombiennes aC et aO ainsi que l'intégrale d'échange bC-O.
Rappelons que : a < 0 et b < 0.

aC

aO

bC-O

a

a + b

1,1 b


Avec ces valeurs les expressions des orbitales moléculaires p du méthanal s'écrivent :

Orbitale moléculaire

Energie

p : j1 = 0,85 pO + 0,53 pC

E1 = a + 1,618 b

p* : j2 = 0,53 pO - 0,85 pC

E2 = a - 0,618 b

Pour l'orbitale moléculaire p*, l'atome qui possède le coefficient le plus grand est l'atome de carbone. Un réactif nucléophile réagira donc de préférence sur cet atome.

Méthode de la mésomérie
Dans la méthode de la mésomérie, le groupe carbonyle est décrit par deux formes limites principales représentées ci dessous. Celle de gauche est la forme ylène. Celle de droite présente une séparation des charges. L'atome d'oxygène, plus électronégatif que l'atome de carbone, supporte la charge négative. Cette forme est appelée forme ylure (en anglais : ylid).

Quelle que soit la méthode employée, retenons que le groupe carbonyle est fortement polarisé avec un atome de carbone déficient en électrons, donc électrophile.

Spectroscopie

Spectroscopie infrarouge
C'est une méthode de choix pour l'étude des composés carbonylés. Le nombre d'onde de la vibration de valence du groupe carbonyle dépend du type de composé mais apparaît nettement sous la forme d'une bande intense dans une région assez dégagée du spectre.

L'exemple ci-dessous concerne la 4-méthylpentan-2-one.

Les aldéhydes possèdent en outre une absorption caractéristique dûe à la vibration de valence de la liaison C-H. Elle se présente sous la forme d'un pic fin.

s (cm-1)

2700 - 2900

1650 - 1730

vibration

élongation C - H

élongation C = O

Dans un spectre comme celui du camphre, représenté ci-dessous, le pic d'absorption caractéristique du groupe carbonyle se détache d'une région beaucoup plus complexe permettant l'identification du composé (région des empreintes digitales).

Notons deux propriétés importantes concernant le nombre d'onde de la vibration d'élongation du carbonyle. On observe une augmentation du nombre d'onde dans le cas de cétones cycliques lorsque la taille du cycle diminue.

Composé

Cyclohexanone

Cyclopentanone

Cyclobutanone

s (cm-1)

1685-1705

1740-1750

1780

Le nombre d'onde est abaissé de 20 à 30 cm-1 lorsque le groupe carbonyle est conjugué avec une double liaison éthylénique.

Spectroscopie de RMN
L'effet inductif attracteur du groupe carbonyle diminue la densité électronique autour du noyau d'hydrogène. Voici quelques valeurs de déplacement chimique :

Protons

H3C-CO-

-CH2-CO-

H-CO-

d (ppm)

2

2,5

10

L'exemple suivant concerne la pentan-3-one.

On repère facilement les méthylcétones par la présence d'un pic vers 2 ppm comme dans l'exemple ci-dessous.

Les protons aldéhydiques s'oberve avec un déplacement chimique élevé. On peut l'interpréter par deux phénomènes :

Le champ induit, engendré par la circulation électronique est noté Bi. Dans la zone de déblindage, le champ B0 permettant la résonance du proton est :

B0 = Be + Bi

Puisque le champ induit s'ajoute au champ appliqué, le champ Be nécessaire pour obtenir la résonance est inférieur à celui qu'on observerait pour un proton nu B0.

Dans les exemples ci-dessous, on notera la présence d'un multiplet dans la région des 7,5 ppm qui correspond aux protons aromatiques.

Quand le cas se présente, le couplage d'un proton aldéhydique et des protons appartenant au reste de la chaîne carbonée intervient à travers le groupe carbonyle. Le spectre de l'éthanal comporte deux signaux :

Ultraviolet - visible
Les transitions utilisables avec les appareils courants sont celles qui impliquent les niveaux p, n et p*.

Transition p ® p*

Composé

lm (nm)

log e

Solvant

CH3CHO

193

-

cyclohexane

CH3COCH3

188

3,04

heptane

Transition n ® p*

Elle est interdite de symétrie ce qui explique une intensité relativement faible.

Composé

lm (nm)

log e

Solvant

CH3CHO

290

1,23

cyclohexane

CH3COCH3

279

1,17

heptane

Lorsque le composé carbonylé est énolisé en assez forte proportion dans un solvant donné, on voit apparaître à côté de la bande d'absorption n ® p* du carbonyle, une bande due à une transition p ® p* impliquant la double liaison de l'énol dont la longueur d'onde du maximum d'absorption est plus faible. L'application de la loi de Beer-Lambert permet alors de connaître la proportion du carbonylé énolisé.

Composé

I

II

lm (nm)

290

230

Pourcentage

75

25

La longueur d'onde du maximum d'absorption des transitions p ® p* et n ® p* est assez sensible à la polarité du solvant. Lorsqu'on passe d'un solvant apolaire (I) à un solvant polaire (II), on assiste aux phénomènes suivants :

Ces modifications des niveaux d'énergie se répercutent sur les longueurs d'onde des transitions :

Réactions d'additions ioniques sur le carbonyle

Généralités sur les additions ioniques
Activation électrophile

Lorsqu'on dissout de la benzophénone dans l'acide sulfurique concentré, la solution obtenue a une couleur rouge. On interprète cette apparition de la couleur par l'existence dans l'acide sulfurique d'une forme protonée qui accroit les possibilités de délocalisation électronique.

En présence d'un acide de Lewis assez fort que nous noterons M+ on observe l'équilibre suivant :

L'existence de cette association modifie la répartition électronique au sein du groupe carbonyle. La réactivité du carbonyle s'en trouve exaltée. On peut rendre compte de ce phénomène en utilisant la méthode de la mésomérie et celle des orbitales moléculaires.

L'association entre l'atome d'oxygène et M+, draine les électrons vers M+. L'ensemble (COM+) se comporte comme un groupe plus électronégatif que l'oxygène seul. Ce groupe possède une énergie plus basse. Il en résulte un abaissement de l'énergie de la BV et une augmentation du coefficient au niveau de l'atome de carbone de cette orbitale.
Le phénomène que nous venons de décrire, porte le nom d'assistance électrophile.

Géométrie de l'addition nucléophile
Commençons par examiner la direction d'attaque du nucléophile dans le plan perpendiculaire au plan du carbonyle.
Avec les
nucléophiles peu encombrés, la géométrie de l'addition est gouvernée par le recouvrement des orbitales frontières des réactifs. Raisonnons dans le cas de l'addition d'un ion hydrure. Ce dernier intervient par sa plus haute om occupée (1 s). Le carbonyle intervient par la plus basse om vacante. Le schéma ci-dessous résume la situation en l'absence (I) puis en présence d'une activation électrophile (II).
Le phénomène a été étudié dans les années 70 par H. B. Bürgi, J. D. Dunitz et J. M. Lehn [43]. L'angle d'attaque, appelé usuellement angle de Bürgi-Dunitz, est voisin de 105° (figure I). Ce résultat s'interprète en considérant le recouvrement des orbitales. La géométrie de l'interaction maximise l'interaction stabilisante tandis qu'elle minimise l'interaction secondaire déstabilisante entre les lobes orbitalaires de signes contraires (cette interaction est figurée en pointillés sur la figure.)
En présence d'activation électrophile par l'acide de Lewis M+, le coefficient sur l'atome de carbone augmente ce qui a pour conséquence d'augmenter l'intensité de l'interaction prinicpale stabilisante et de diminuer l'interaction secondaire déstabilisante. L'angle d'attaque diminue et passe à une valeur voisine de 95° (figure II.)

L'exemple suivant constitue une vérification expérimentale de ce qui précède. La molécule présente deux groupes carbonyles. Celui qui est réduit préférentiellement est celui qui est adjacent à l'atome de carbone le plus encombré.

Ce résultat en apparence paradoxal s'explique par le fait que la trajectoire suivie par le nucléophile n'est pas perpendiculaire au plan du groupe carbonyle.

La trajectoire de Bürgi-Dunitz intervient dans le modèle de modèle de Felkin-Anh étudié dans le chapitre de stéréochimie dynamique.

Remarque : l'angle entre la direction d'attaque du nucléophile et celui du carbonyle dans le plan joue également un rôle dans le cas où l'on a affaire à des aldéhydes possèdant un atome de carbone chiral en a du carbonyle (angle de Flippin-Lodge). Cet effet est étudié dans le chapitre consacré à la stéréochimie dynamique.

Cas où les faces du carbonyle sont prochirales
Les deux faces d'un groupe carbonyle lié à deux substituants différents sont
prochirales et ces faces sont nommées en utilisant la convention de Hanson. L'exemple ci-dessous concerne la molécule d'éthanal.

Envisageons l'addition d'un réactif A - B achiral sur le groupe carbonyle. Si R1 et R2 sont différents, on obtient a priori deux produits selon que l'addition implique l'une ou l'autre des deux faces du groupe carbonyle.

Deux cas peuvent se présenter :

Lorsqu'elle s'accompagne de l'apparition de protons diastéréotopiques, l'addition d'un nucléophile sur les faces prochirales d'un groupe carbonyle peut être aisément détectée en spectroscopie de RMN.

Présence d'un carbone asymétrique en a du groupe carbonyle
La présence d'un centre chiral en a du groupe carbonyle pose un problème d'induction asymétrique, la règle de Cram ainsi que les modèles de Felkin et de Felkin-Anh sont examinés dans le chapitre consacré à la stéréochimie dynamique.

Addition nucléophile des hydrures

Réactifs donneurs d'hydrure
L'ion hydrure contient l'élément hydrogène au degré (-I). C'est donc un réducteur potentiel de fonctions insaturées. Les hydrures alcalins LiH, NaH, KH sont connus depuis longtemps. Cependant ces composés ne sont guère utilisables comme réducteurs car ce sont des bases très fortes et l'ion H- n'y manifeste pas de propriétés
nucléophiles. En revanche dans les complexes d'hydrures d'aluminium ou de bore, l'hydrogène est lié par une liaison covalente polarisée. Ce sont des réactifs gros et polarisables, permettent de transférer l'ion H- vers un substrat insaturé en exaltant sa capacité nucléophile.

Le tétrahydruroaluminate de lithium LiAlH4 (en anglais : lithium alumino hydride LAH) est un composé ionique qui se présente sous la forme d'un solide blanc, stable dans l'air sec mais extrêmement réactif. On le conserve généralement dans une huile minérale. Il a été préparé en 1947 par H. J. Schlesinger. On l'utilise dans l'éthoxyéthane ou le THF. Il est absolument incompatible avec l'eau qu'il réduit avec explosion à cause du dégagement d'hydrogène et du caractère très exothermique de la réaction. On peut le préparer par la réaction suivante :

LiAlH4 réduit de nombreuses doubles liaisons polarisées. Il est peu sélectif.

BH4-


Le tétrahydroborate de sodium NaBH4 (on utilise hydro et non hydruro pour désigner le ligand de l'ion complexe en chimie du bore pour des raisons historiques.) a été préparé par H. I. Schlesinger et H. C. Brown en 1943 dans le cadre du "projet Manhattan". On peut l'obtenir en faisant réagir l'hydrure de sodium et le diborane.

NaBH4 est beaucoup moins réactif que LiAlH4 (la liaison B-H est plus forte que la liaison Al -H). Il offre de ce fait, l'avantage d'une bien plus grande sélectivité. Pour les groupes carbonyles, l'ordre de réactivité est le suivant : a-énones < cétones < a-énals (aldéhydes conjugués) < aldéhydes.
En général, un certain type de groupement carbonyle peut être réduit sélectivement en présence d'un autre groupe carbonyle d'une catégorie moins réactive.
On réalise ces réactions en utilisant un excès de tétrahydroborate de sodium, à - 78°C, dans des mélanges de solvants tels que méthanol ou d'éthanol avec du dichlorométhane. A la différence de LiAlH4, il n'est pas incompatible avec l'eau dans laquelle il se dissout assez bien.

Dans l'exemple suivant, le groupe nitro du substrat n'est pas altéré alors qu'il serait réduit en groupe amino avec LiAlH4.

On trouvera un mode opératoire pour cette réaction à la référence
[6].

La réduction d'un composé dicarbonylé fournit au maximum quatre stéréo-isomères. Dans le cas du benzile, du fait de la symétrie de la molécule de départ, il y a deux énantiomères et un composé méso.

De nombreux réactifs permettant le transfert d'hydrure ont été préparés ces dernières années. Le K-sélectride est un hydrure fortement encombré utilisé dans les réductions diastéréosélectives.
A ces réactions on peut rattacher la réaction de Meerwein, Ponndorf et Verley dans laquelle l'isopropylate d'aluminium permet le transfert d'un ion hydrure vers un composé carbonylé. Les réactions de réduction des carbonylés impliquant des organomagnésiens encombrés procèdent d'un mécanisme assez comparable.

Bilan et mécanisme
Le cation intervient dans
l'activation électrophile du groupe carbonyle. Une preuve de cette activation est fournie par le fait expérimental suivant : lorsqu'on complexe le cation Li+ par un cryptand de taille convenable on observe un ralentissement très net de la réaction.

Un état de transition plausible pour le transfert de l'ion hydrure vers le groupe carbonyle est représenté ci-dessous :

Puisque le réactif possède quatre ions hydrure, les équations traduisant ces transferts successifs sont les suivantes :

L'alcoolate d'aluminium est ensuite hydrolysé.

La réaction est réalisée en milieu acide pour éviter la précipitation de Al(OH)3.

La réaction avec le tétrahydroborate de sodium possède un mécanisme du même type.

Addition sur des faces diastéréotopiques
Lorsque le groupe carbonyle est adjacent à un atome de carbone asymétrique, les faces prochirales du carbonyle sont
diastéréotopiques. L'influence exercée par cet atome de carbone sur la stéréochimie de l'addition s'appelle induction asymétrique. Pour prévoir la stéréochimie de l'addition, plusieurs modèles de l'état de transition sont utilisés :

Stéréochimie en série cyclique
La réaction entre les hydrures métalliques et les cétones cycliques est
diastéréosélective. La stéréochimie de l'addition est gouvernée par des facteurs stéréoélectroniques. Avec les hydrures non encombrés comme NaBH4 ou LiAlH4, le facteur électronique est prédominant et la réaction normale se traduit par une approche axiale de l'ion hydrure, conduisant à l'alcool possédant un groupe OH équatorial. Avec les hydrures encombrés, l'attaque équatoriale peut devenir prédominante. L'alcool diastéréo-isomère du précédent est alors majoritaire.

La diastéréosélectivité de l'addition des hydrures est étudiée dans le chapitre relatif à la stéréochimie dynamique.

Le cas des composés bicycliques pontés est un plus délicat. Expérimentalement, on constate que les facteurs stériques sont prédominants et l'hydrure est transféré de façon préférentielle sur la face moins encombrée. L'exemple suivant concerne la réduction de la molécule de camphre qui donne un mélange dans lequel l'isobornéol (composé A1) pour lequel le groupe OH est situé sur la même face que le pont ( face exo) est largement majoritaire sur le bornéol (composé A2) pour lequel le groupe OH est situé sur la face opposée au pont (face endo.)

Composé

A1

A2

NaBH4

86

14

L'excès diastéréoisomérique vaut 72 %. Un mode opératoire pour cette réaction est donné à la référence [11] (01/67).

K-Sélectride

Le modèle ci-contre représente un hydrure du bore alkylé commercialisé sous le nom de K-Sélectride (Aldrich). On l'obtient en faisant réagir un trialkylborane sur l'hydrure de potassium.

Il est beaucoup plus encombré et par conséquent plus stéréosélectif que le tétrahydroborate de sodium lorsque la réaction est contrôlée par des facteurs stériques.

Hydratation

Résultats expérimentaux
Le produit d'addition de l'eau sur un composé carbonylé est un gem-diol.

Si l'on excepte l'hydrate de chloral qu'on peut obtenir à l'état cristallisé, la plupart des gem-diols sont des composés instables. D'un point de vue préparatif cette réaction offre donc peu d'intérêt. En revanche elle permet d'obtenir des informations intéressantes sur la réactivité comparée des composés carbonylés. Le tableau ci-dessous regroupe quelques valeurs pour la constante thermodynamique K de l'équilibre.

K = [hydrate]/[carbonylé]

Composé

CH3COCH3

CH3CHO

HCHO

F3CCHO

K

1,4´10-3

1,06

2,3´103

2,9´104

On constate que vis à vis de l'hydratation, les aldéhydes réagissent plus facilement et plus complètement que les cétones. Cela peut s'expliquer par plusieurs facteurs :

La réaction d'hydratation est catalysée en milieu acide et en milieu basique. Nous allons examiner successivement les deux cas :

  • catalyse acide ;

  • catalyse basique.

En réalité, la situation est un peu plus complexe car on constate que les acides et les bases, même sous une forme non ionisée, catalysent cette réaction. On dit que la réaction est l'objet d'une catalyse acido-basique généralisée.

Oxydation des aldéhydes
On a pu démontrer que l'oxydation des aldéhydes en milieu aqueux fait intervenir l'hydrate du carbonylé. Un mécanisme partiel de cette oxydation est le suivant :

L'oxydation des
alcools primaires en aldéhyde pose le problème de la suroxydation de ces derniers en acide. Puisque l'oxydation implique l'hydrate de l'aldéhyde, un moyen de s'en affranchir est de travailler en milieu anhydre. C'est le cas lorsqu'on effectue l'oxydation de l'alcool en utilisant un réactif mis au point par le chimiste américain E. J. Corey : le chlorochromate de pyridinium PCC.

Addition des organométalliques

Généralités
La réaction entre un composé organométallique et un aldéhyde ou une cétone est généralement conduite en deux étapes :

  • le composé carbonylé, dissous dans un solvant organique comme le toluène est mis à réagir avec l'organométallique ;
  • le produit d'addition est un alcoolate magnésien. Cet alcoolate est hydrolysé en milieu acide afin d'éviter la précipitation de Mg(OH)2 . L'hydrolyse conduit à l'alcool. Dans la synthèse des alcools tertiaires il faut éviter d'utiliser un milieu trop acide afin d'éviter la déshydratation de l'alcool.

Une méthode découverte par Barbier, directeur de thèse de Grignard, consistait à mélanger le substrat, le réactif et le métal dans un même réacteur. Ce type de réaction monotope (single pot reaction) a connu récemment un regain d'intérêt. On réalise de cette manière certaines réactions faisant intervenir le zinc sans que l'organozincique soit isolé. Un autre exemple de réaction au cours de laquelle l'organométallique n'est pas isolé est constitué par la réaction de Réformatsky.

Les a-énones donnent des réactions intéressantes avec différents organométalliques, notamment les organocuprates. Leurs propriétés sont étudiées dans un chapitre particulier.

Aldéhydes
La réaction entre un organomagnésien et un aldéhyde, suivie d'une hydrolyse acide, constitue une synthèse d'alcool secondaire. Voici quelques exemples.

Notons, d'un point de vue expérimental, que les aldéhydes bouillent à des températures assez basses : 21 °C pour l'éthanal, - 21 °C pour le méthanal. Avec cet aldéhyde, l'alcool obtenu est primaire.

Les aldéhydes sont plus réactifs que les esters. La réaction suivante, effectuée à basse température, suivie d'une hydrolyse, est une étape de la synthèse du sulcatol, une phéromone d'insecte. La fonction ester sert ici à protéger une fonction alcool secondaire.

Cétones
Les cétones sont moins réactives que les aldéhydes à cause d'un carbone plus encombré et moins électrophile. La réaction entre un organomagnésien et une cétone conduit à un alcool tertiaire.

La réaction entre le bromure de phénylmagnésium et la benzophénone permet la préparation du triphénylméthanol.

L'addition de benzophénone dans l'éther à une solution de bromure de phénylmagnésium, conduit dans un premier temps à une solution rouge traduisant la présence d'un intermédiaire réactionnel fortement délocalisé (un complexe de transfert de charge impliquant un radical anion).
L'hydrolyse acide de cette solution, dans une seconde étape, fournit principalement le triphénylméthanol (il peut également se former une petite quantité de benzopinacol par duplication des radicaux intermédiaires). Voir : [88]

Le tableau ci-dessous résume les différents cas possibles.

Composé

méthanal

aldéhydes

cétones

Classe d'alcool

primaire

secondaire

tertiaire

Mécanismes
Les mécanismes de réaction entre les organomagnésiens et les composés carbonylés ne sont pas complètement élucidés. Dans certains cas, la cinétique de la réaction est en faveur d'un mécanisme dans lequel intervient deux molécules d'organomagnésien (mais une loi cinétique ne permet pas de démontrer un mécanisme).

La réaction entre les organomagnésiens et les cétones aromatiques a été particulièrement étudiée par E. C. Ashby qui a pu démontrer l'intervention d'un mécanisme radicalaire.

Lorsqu'on ajoute lentement du bromure de phénylmagnésium à une solution de benzophénone dans le toluène, on observe de façon transitoire une coloration rouge. On l'interprète par l'existence d'un complexe de transfert de charge qui résulte d'un transfert monoélectronique du magnésien vers la cétone.

Aspect stéréochimique
La stéréochimie de l'addition d'un organométallique sur les faces
diastéréotopiques d'un composé carbonylé peut être prévue en utilisant le modèle de Felkin-Anh sauf quand la présence d'un groupe jouant le rôle de base de Lewis sur le substrat entraîne un contrôle par chélation de l'addition.

L'excès diastéréoisomérique en faveur du composé I, vaut 92 %.

Réaction de Wittig

Introduction
Le chimiste allemand G. Wittig qui est décédé en 1987, a travaillé dans de nombreux domaines de la chimie organique. Il est notamment connu pour la découverte de la réaction qui porte son nom et qui lui a valu le prix Nobel de chimie en 1979
[31] conjointement avec le chimiste américain H. C. Brown. En 1950, G. Wittig, qui était déjà l'auteur de nombreux travaux en chimie organométallique, cherchait à préparer des composés pentavalents de l'azote. L'équation de la réaction qu'il voulait réaliser s'écrit :


Inutile d'insister sur le fait qu'il n'obtint pas le produit convoité (!) mais un composé possédant une liaison carbone-azote provenant de la métallation d'une liaison C-H du substrat par le méthylithium. Les ylures d'azote étaient découverts.

"At the time we were not sure whether hydrogen bound to carbon would be proton-labile in quaternary ammonium salts. We came to this conclusion with an absurd experiment to prepare pentamethylnitrogen from tetramethylammonium salts by using the reaction of tetramethylammonium halide with methyllithium. It was confirmed experimentally that the octet principle is strictly valid for the elements of the first eight-element period. The object of synthesizing compounds with a pentacoordinate central atom was reached only when we studied the higher elements of the fifth main group - that is, phosphorus, arsenic, antimony, and bismuth." (extrait de la conférence donnée par G. Wittig à l'occasion de la remise de son prix Nobel en 1979) [68].

Tout naturellement Wittig se tourna ensuite vers l'élément phosphore dont l'aptitude à étendre son octet est bien connue dans des composés comme PCl5. Avec un sel de phosphonium, l'équation de la réaction s'écrit :
.

Trois ans plus tard, G. Wittig et G. Geissler publiaient un article dans lequel ils décrivaient une méthode de préparation d'ylures de phosphore et leur réaction avec des composés carbonylés [44]. Y était décrite en particulier la réaction suivante qui s'effectue par simple mélange des réactifs.

Préparation et propriétés des ylures de phosphore
Un ylure de phosphore ou phosphorane, peut être défini comme étant un
carbanion adjacent à un atome de phosphore. Dans le formalisme de la mésomérie, on peut décrire schématiquement la structure par deux formes limites représentées ci-dessous. La forme de gauche est appelée ylure celle de droite ylène. Dans la forme ylène, l'atome de phosphore a étendu son octet grâce à la participation des orbitales d. Autrement dit, dans ce formalisme, un ylure est traité comme un système conjugué siège d'une résonance pp-dp.

L'étude cristallographique montre que la liaison R-P antipériplanaire de la paire non liante est plus longue que les deux autres. Ce résultat s'interprète par l'intervention d'une hyperconjugaison qui rappelle l'effet anomère rencontré dans la chimie des sucres.

L'effet correspond à l'interaction entre un doublet non liant n(C) porté par l'atome de carbone négatif de l'ylure et l'orbitale antiliante s* de la liaison R-P. Au lieu d'occuper l'orbitale n(C) les électrons occupent l'orbitale y telle que :
y = n(C) + a.s*(R-P)

Cette combinaison est liante entre P et C et antiliante entre R et P. On doit donc observer une longueur de liaison P-C diminuée et une liaison R-P allongée ; résultat conforme à l'expérience.

remarque : à l'origine, le terme anomère était utilisé dans la chimie des sucres pour distinguer des
épimères particuliers (du grec ano, en tête, et meros, partie.)

La première étape de la préparation d'un ylure est la synthèse d'un sel de phosphonium. On réalise une substitution nucléophile de type SN2 en utilisant un halogénure d'alkyle comme substrat. Le réactif le plus utilisé est la triphénylphosphine. Cette réaction ressemble à l'alkylation d'Hofmann des amines.


Les phosphines sont des bases faibles mais de bons nucléophile. On notera au passage que le pouvoir nucléophile des amines est d'autant plus élevé qu'elles sont moins substituées alors qu'on observe l'inverse chez les phosphines. On peut attribuer cette différence à la taille plus importante de l'atome de phosphore par rapport à celle de l'atome d'azote.

Triphénylphosphine


A la température ordinaire, la triphénylphosphine se présente sous la forme d'un solide cristallin stable. Une préparation de la triphénylphosphine consiste à faire réagir un organomagnésien avec le trichlorure de phosphore.


Les sels de phoshonium sont des composés stables qui peuvent être stockés avant la transformation en ylure. Ce sont des acides faibles qui, pour être déprotonés nécessitent une base forte. Lorsqu'on traite un sel de phosphonium par une solution de
butyllithium dans l'éther, on obtient une solution possédant une belle couleur orange.

Plus généralement, on distingue schématiquement trois grandes catégories d'ylures :
  • les ylures non stabilisés sont souvent des composés fortement colorés dont la préparation nécessite des bases très fortes. Le butyllithium dans l'éthoxyéthane ou le THF rigoureusement anhydre sont souvent utilisés. Rappelons que le butyllithium étant pyrophorique, il est indispensable de manipuler ce composé sous atmosphère inerte afin d'éviter tout risque d'incendie. Wittig utilisait volontiers le phényllithium qu'il avait préparé par la réaction d'échange métal-halogène (dans son livre : Logique de la Synthèse Organique, P. Laszlo rapporte que G. Wittig avait coutume d'appeler le phényllithium "sa baguette de sourcier" [17].)
    D'autres combinaisons de solvants et de bases peuvent être utilisés. Notamment : l'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, le carbanion dimsyle préparé par action de l'hydrure de sodium NaH sur le DMSO. Le mélange de bromure de triphénylméthylphosphonium et de NaH dans le THF absolu constitue le réactif instant ylid de Schlosser. Ces ylures non stabilisés sont préparés au moment de l'emploi au sein même du milieu réactionnel. Ils réagissent immédiatement avec l'eau et le dioxygène c'est pourquoi leur préparation exige un milieu rigoureusement anhydre, sous atmosphère inerte (diazote, argon).
  • Les ylures stabilisés peuvent être préparés avant l'emploi et certains sont disponibles commercialement. Il sont compatibles avec l'utilisation d'un milieu aqueux et une base comme l'ion hydroxyde peut convenir.

  • Les ylures semi-stabilisés constituent une catégorie intermédiaire entre les deux précédentes. Le tableau suivant résume ces propriétés.

Ylure

non stabilisé

semi-stabilisé

stabilisé

Formule

Nature des goupes

-H, alkyle

-OR, -X, phényle, vinyle

-CO2Et, -SO2Ph,
-CHO, -CN

Préparation

in situ

in situ

à part

EWG (electron withdrawing group) désigne un groupe attracteur d'électrons.

Réaction des ylures avec les composés carbonylés
La vitesse de la réaction augmente avec le caractère électrophile du composé carbonylé. Les aldéhydes réagissent plus vite que les cétones et il est possible d'effectuer l'oléfination de la double liaison d'un aldéhyde en présence d'un groupement oxo dans certaines conditions. Les esters de
l'acide méthanoïque réagissent avec le plus simple des ylures pour conduire aux éthers d'énols. Les cétones ne réagissent que très difficilement avec les ylures disubstitués. Les alcènes tétrasubstitués ne peuvent pas être préparés valablement par cette méthode.

Mécanisme de la réaction de Wittig
Le mécanisme de la réaction a fait l'objet de plusieurs hypothèses dès sa découverte. L'existence d'un intermédiaire appelé oxaphosphacyclobutane (un atome d'oxygène et un atome de phosphore remplacent formellement deux atomes de carbone du cyclobutane) ou, plus communément, oxaphosphétane a été proposée par Wittig dans son article initial
[44]. L'existence de cet intermédiaire a été démontrée par E. Vedejs en 1973 en utilisant la spectroscopie RMN du 31P à basse température [56]. L'expérience ainsi que les calculs théoriques militent en faveur d'une cycloaddition [2 + 2] [58].

A la température ordinaire un oxaphosphétane est instable. Son clivage est une syn élimination qui conduit au composé éthylénique et à l'oxyde de triphénylphosphine Ph3PO (TPPO). La formation de ce composé qui possède une liaison phosphore-oxygène d'énergie de liaison particulièrement élevée, (451 kJ.mol-1), déplace la position de l'équilibre vers la droite.

Aspect stéréochimique
L'addition entre un aldéhyde ou une cétone dissymétrique avec un ylure substitué pose un problème stéréochimique. A priori deux composés éthyléniques
diastéréo-isomères peuvent être obtenus.

La prévision de la stéréochimie des produits obtenus lors de la réaction de Wittig constitue un problème délicat qui a fait l'objet de nombreuses études.
On observe expérimentalement que la décomposition des oxaphosphétanes est stéréospécifique : L'expérience montre aussi que la stéréosélectivité de la réaction dépend fortement de la stabilité de l'ylure.

Les pourcentages moyens suivants selon la nature de l'ylure utilisé.

Ylure

non stabilisé

stabilisé

Ethylénique

> 90 % Z

> 90 % E

Les ylures semi-stabilisés fournissent un mélange de composés éthyléniques Z et E.
L'explication la plus classique de ces résultats expérimentaux est la suivante :
  • Sous contrôle cinétique, le produit primaire de l'addition de Wittig entre un ylure non stabilisé, très réactif, et un composé carbonylé, doit correspondre à un état de transition précoce. D'après le postulat de Hammond, celui-ci ressemble aux réactifs. Cet état de transition nécessite une disposition orthogonale des liaisons réagissantes afin de conduire à une cycloaddition [2 + 2] qui soit permise par les règles de conservation de la symétrie orbitalaire (formulées pour la première fois par Woodward et Hoffmann.)
    Dans l'approximation des orbitales frontières, l'ylure intervient par sa HO et le composé éthylénique intervient par sa BV. La géométrie de l'addition est supra pour l'ylure et antara pour le composé carbonylé (les liaisons se forment au dessus et en dessous du plan du carbonyle). L'état de transition de plus basse énergie est celui dans lequel les groupements R1 et R2 sont aussi éloignés que possible de façon à minimiser les interactions de nature stérique.

    Cet état de transition possède une certaine ressemblance avec celui rencontré dans l'addition entre un cétène et un composé éthylénique qui fournit un cyclobutane substitué. L'état de transition précédent conduit à un oxaphosphétane cis.

    La décomposition rapide de cet oxaphosphétane fournit l'éthylénique Z.

  • La réaction impliquant un ylure stabilisé est vraisemblablement l'objet d'un contrôle thermodynamique. L'oxaphosphétane cis peut s'isomériser en oxaphosphétane trans, par l'intermédiaire des réactifs de départ. A l'équilibre, l'oxaphosphétane trans, plus stable que le cis, est majoritaire. Par ailleurs, le postulat de Hammond permet de prévoir que la réaction d'élimination doit être plus rapide pour l'oxaphosphétane trans que pour le cis. En effet, l'état de transition tardif ressemble au produit et les éthyléniques trans sont plus stables que les cis. On obtient donc majoritairement l'éthylénique de stéréochimie E.

Notons que des calculs récents ont montré qu'une approche supra/supra est également possible si l'on tient compte de l'intervention des orbitales d du phosphore [79].

Réactions en l'absence de sel de lithium
En présence de sels de lithium, on constate que la sélectivité cis diminue fortement. On interprète cette dérive stéréochimique par l'intervention de l'équilibre d'isomérisation entre les oxaphosphétanes cis et trans induite par les sels de lithium. Comme la présence de lithium est une conséquence de l'utilisation de bases lithiées, il faut prendre des précautions particulières pour conserver le
contrôle cinétique même en présence d'ylures non stabilisés. Les réactions de Wittig en l'absence de sel de lithium sont conduites en utilisant des bases comme NaH, le tertiobutylate de potassium (tBuOK) ou le bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (KHMDS). La réaction suivante fait partie d'une synthèse d'un alcaloïde produit par une espèce de grenouille venimeuse [71].

Le rapport diastéréoisomérique vaut E : Z = 1 : 17.

Notons qu'une bétaïne lithiée a été mise en évidence par spectroscopie RMN à basse température, durant le déroulement d'une réaction de Wittig, dans un cas particulier, assez récemment [55].

Bétaïne phosphorée

L'image de gauche représente une bétaine phosphorée. Il s'agit d'un ion dipolaire ou zwitterion.

Le nom de bétaïne vient de l'analogie structurale avec celle du dérivé triméthylé du glycocolle présent dans la betterave (beta vulgaris en latin).

[55].

Applications de la réaction de Wittig
Avant la découverte de la réaction de Wittig, les principales voies d'accès aux composés éthyléniques mettaient en jeu des réactions d'élimination à partir des
dérivés halogénés ou à partir des alcools. L'élimination sur ces substrats obéit à un certain nombre de règles qui orientent déterminent la régiosélectivité. Ainsi, une préparation du méthylènecyclohexane à partir du cyclohexanol s'effectue a priori en deux étapes :

  • l'addition d'un organomagnésien suivie d'une hydrolyse fournit le 1-méthyl-cyclohexan-1-ol ;

  • On peut ensuite espérer obtenir le produit souhaité en effectuant une réaction d'élimination à partir de cet alcool. Malheureusement, le méthylène cyclohexane n'est qu'un produit très minoritaire de cette réaction car l'élimination, conformément à la règle de Zaytzeff, fournit majoritairement le composé éthylénique le plus substitué.

La réaction permet le positionnement exocyclique de la double liaison éthylénique de manière régiospécifique en lieu et place du groupe carbonyle initial. L'exemple de la préparation du méthylènecyclohexane illustre cette régiospécificité [33] .

Notons qu'une autre méthode de synthèse du méthylènecyclohexane met à profit l'élimination de Cope à partir d'un oxyde d'amine.

La réaction de Wittig a été utilisée comme étape clé dans de nombreuses synthèses totales de phéromones telles que la frontaline ou le bombykol.

Dans la synthèse de Bestmann du bombykol, l'ester méthylique de l'acide undec-10-énoïque subit une ozonolyse en milieu réducteur.

On obtient un aldéhyde qui sert de point de départ à deux réactions de Wittig successives [52] :
  • la première réaction, qui utilise un ylure stabilisé, fournit sélectivement un produit de stéréochimie E ;

  • la seconde, qui met en jeu un ylure non stabilisé, permet d'introduire la deuxième double liaison de stéréochimie Z.

La réaction de réduction finale donne la cible convoitée.

J. E. McMurry et S. J. Isser utilisent une réaction de Wittig pour introduire la double liaison éthylénique exocyclique dans la dernière étape de leur synthèse du longifolène [53].

La réaction de Wittig est réalisable de façon intramoléculaire. Elle a ainsi permis de préparer le premier composé bicyclique chiral transgressant la règle de Bredt. On peut le considérer comme un dérivé ponté du E-cyclooctène [59].

Il est possible de réaliser l'union de fragments de grandes dimensions ce qui explique sont utilisation fréquente dans les synthèses convergentes multiétapes. Le schéma ci-dessous représente les grandes lignes de la synthèse industrielle du rétinol (vitamine A1) mise au point par BASF.

Le b-carotène peut être préparé par une méthode analogue [49].

Rétinol


Le rétinol est le précurseur biochimique d'une molécule importante dans la chimie de la vision : le rétinal. Dans l'organisme, le rétinol est transporté par une protéine dont la structure est assez curieuse et qui est appelée 1 RBP (retinol binding protein). L'isomérisation du rétinal est à la base du mécanisme de la vision.
Une autre voie synthétique d'accès au rétinol est le couplage de Suzuki.

Terminons par une réaction qui permet d'illustrer l'utilisation d'un ylure stabilisé. On notera l'utilisation d'un milieu aqueux dans cette synthèse.

Le mode opératoire de cette réaction est décrit à la référence
[11].

Modification de Schlosser de la réaction de Wittig
Il est possible d'obtenir une
diastéréosélectivité élevée en éthylénique E, même en partant d'ylures non stabilisés, en utilisant une procédure particulière mise au point par Manfred Schlosser (Université de Lausanne). Le succès de cette transformation repose sur l'utilisation de 2 équivalents de phényllithium en présence de bromure de lithium LiBr.

Le tableau suivant donne le pourcentage d'éthylénique E pour différents groupements R.

Groupe R

-Ph

-nC5H11

% éthylénique E

97

99

Les principales étapes de la transformation sont résumées ci-dessous :

  • l'ylure est formé par réaction entre le sel de phosphonium et le phényllithium en présence de bromure de lithium. La réaction de ce dernier avec l'aldéhyde, en présence d'un excès de lithium conduit rapidement et quantitativement à un mélange de lithiobétaïnes diastéréo-isomères.

  • le mélange est alors traité par un deuxième équivalent de mélange phénylithium-bromure de lithium, ce qui conduit à la déprotonation des lithiobétaïnes stéréoisomères pour donner un b-oxydoylure ;

  • l'étape clé de la transformation consiste à traiter le mélange par un équivalent de HCl. La protonation qui en résulte est diastéréosélective et fournit exclusivement le mélange de diastéréo-isomères de stéréochimie like.

  • l'étape suivante consiste à ajouter du tertiobutylate de potassium au mélange. L'échange de cation qui en résulte conduit au sel de potassium de la bétaïne.

  • la bétaïne privée du cation lithium stabilisateur (interaction acide dur-base dure) est instable. Après cyclisation en oxaphosphétane, on obtient un composé éthylénique de stéréochimie E.

Référence [48].

Une application intéressante des b-oxydoylures, due à E. J. Corey, est leur utilisation dans une synthèse stéréosélective d'alcools allyliques à partir d'un aldéhyde.
Le b-oxydoylure est formé par déprotonation d'une lithiobétaïne avec le butyllithium comme cela a été vu plus haut :

le méthanal est ensuite additionné à basse température puis on laisse la température du mélange s'élever.

Les b-oxydoylures peuvent donner lieu à d'autres réactions avec divers électrophiles. Celles-ci ont été appelées réactions scoopy (a-substitution plus carbonyl olefination via b-oxido phosphorus ylides).

Réactions de Wittig-Horner et de Wadsworth-Emmons

Introduction
Les ylures très stabilisés ne sont généralement pas suffisamment réactifs pour donner lieu à la réaction de Wittig. Une alternative consiste à utiliser l'addition d'un
carbanion phosphonate sur un composé carbonylé :

  • dans la réaction de Wittig-Horner, on utilise un dialkylester de l'acide b-cétophosphonique [45] ;
  • dans celle de Wadsworth-Emmons on part d'un dialkylester de l'acide b-(alkoxycarbonyle)-phosphonique [46].

dialkylester de l'acide b-cétophosphonique

dialkylester de l'acide b-(alkoxycarbonyle)-phosphonique

Le premier composé peut être préparé par acylation d'un carbanion par un ester. Une autre méthode consiste à faire réagir un organolithien sur un N-méthoxy-N-méthylamide (amide de Weinreb).

Le second est obtenu par la réaction d'Arbusov. Sa force motrice est la formation d'une liaison double phosphore-oxygène de grande énergie de liaison [72].

Le mécanisme simplifié de la réaction d'Arbusov est donné ci-dessous.
  • l'alkylation du trialkylphosphite est une substitution nucléophile bimoléculaire (SN2) ;

  • l'ion halogénure déplace le groupe alkyle de l'intermédiaire à la suite d'une deuxième substitution nucléophile sur l'intermédiaire ;

Examinons le cas de la réaction de Wadsworth-Emmons.

On obtient très majoritairement le produit de stéréochimie E. Le mécanisme de la réaction n'est pas connu avec certitude. L'origine de la stéréosélectivité est encore l'objet de controverses.

Par rapport à la réaction de Wittig les réactions précédentes présentent plusieurs avantages :
  • la préparation du carbanion peut être effectuée dans des conditions douces en utilisant une base comme le DBU ;
  • les phosphonates sont plus réactifs que les ylures stabilisés utilisés dans la réaction de Wittig. La réaction peut être effectuée en milieu biphasé en utilisant une catalyse par transfert de phase ;
  • les carbanions phosphonates sont moins chers que les ylures ;
  • le sous-produit phosphoré est soluble en milieu aqueux ce qui facilite sa séparation du milieu réactionnel en fin de réaction.

Applications
La préparation du trans-stilbène à partir du benzaldéhyde constitue un exemple de ce type de réaction.

La transformation est facilitée par l'utilisation de chlorure de méthyltrioctylammonium (aliquat 336), un ammonium quaternaire permettant une catalyse par transfert de phase.

Les ions hydroxyde véhiculés en phase organique y acquièrent une basicité plus grande qui permet une déprotonation facile du diéthylbenzylphosphonate. Un protocole est décrit à la référence [39]. Voici un autre exemple :

Le mode opératoire est décrit dans [3]. La réaction est réalisable de façon intramoléculaire. Elle a été utilisée avec succès pour synthétiser des lactones macrocycliques.

Pour un autre exemple de réalisation expérimentale, on pourra se reporter à la référence [37].

Modification de Still-Gennari
Il est possible d'obtenir de façon stéréosélective des composés éthyléniques de stéréochimie Z en utilisant la modification de Still-Genarri de la réaction de Wadsworth-Emmons. Celle-ci consiste à greffer un groupe fortement électroattracteur au
carbanion phosphonate. L'origine de ce changement de stéréosélectivité reste assez obscure.

Notons l'utilisation d'un éther-couronne dans cette synthèse.

Oléfination de Peterson

Introduction
Les carbanions silylés peuvent être obtenus par métallation d'un silane par une base forte comme le
butyllithium.

Ils sont stabilisés grâce aux orbitales d du silicium.

L'addition d'un carbanion silylé sur un aldéhyde ou une cétone fournit un b-hydroxysilane. Examinons l'exemple suivant :

le b-hydroxysilane subit rapidement une réaction d'élimination sous l'action d'un acide ou d'une base, qui conduit à un alcène [47].

L'ensemble des réactions précédentes constitue donc une oléfination des composés carbonylés appelée oléfination de Peterson ou sila-Wittig.
L'un des avantages de cette oléfination par rapport à celle de Wittig, tient à la facilité de séparation des produits obtenus. Contrairement à l'oxyde de phosphine formé lors de la réaction de Wittig qui peut être difficile à extraire du milieu réactionnel, les silanols sont des composés volatils aisément séparables.

Aspect stéréochimique
La stéréochimie de l'élimination à partir d'un b-hydroxysilane dépend de la nature du milieu dans laquelle elle est effectuée et notamment du caractère acide ou basique de ce milieu. Considérons l'exemple suivant :

On interprète ces résultats expérimentaux par les mécanismes suivants :
  • en milieu acide, il s'agit d'une anti-élimination ;

  • en milieu basique, on a affaire à une syn-élimination.

    La rotation autour de la liaison C-C permet à la molécule d'adopter une conformation favorable à une cyclisation.

Selon la manière dont est effectuée l'élimination on obtient par conséquent l'un ou l'autre des alcènes diastéréo-isomères. Dans les deux cas, ils s'agit d'éliminations stéréospécifiques.

Préparation de b-hydroxysilanes de stéréochimie donnée
L'un des inconvénients de l'addition de carbanions silylés sur un composé carbonylé dans la réaction de Peterson est son manque de sélectivité quant à la stéréochimie des b-hydroxysilanes obtenus. Des méthodes de contrôle de cette stéréosélectivité ont été mises au point.
L'addition d'un
carbanion a-silylé sur le butanal fournit un mélange de stéréoisomères du b-hydroxysilane ci-dessous.

L'oxydation par le réactif de Collins conduit à un mélange racémique ;

la réduction par au moyen d'un hydrure comme le DIBAL est stéréosélective et fournit le couple d'énantiomères like ;

cette stéréosélectivité peut être justifiée au moyen du modèle de Felkin-Anh en raisonnant sur chaque énantiomère ;

De même avec l'autre énantiomère. Une élimination à partir de ces composés fournira :

Un exemple est donné à la référence [38]. Une autre méthode de préparation de b-hydroxysilanes de stéréochimie déterminée consiste à faire réagir un époxysilane avec un organocuprate.

Addition des ylures de soufre

Préparation des ylures de soufre
Nous envisagerons successivement la préparation des ylures de sulfonium et celle des ylures de sulfoxonium.

Réaction de Corey-Chaykowsky
La réaction de Corey-Chaykowsky consiste à préparer des
époxydes (oxacyclopropanes) en faisant réagir un ylure de soufre avec un composé carbonylé [41]. Les ylures de sulfonium et de sulfoxonium peuvent être utilisés :

  • ylure de sulfonium ;

  • ylure de sulfoxonium.

Un exemple de réalisation expérimentale de cette réaction est donné à la référence [34].

Ce dernier exemple illustre la différence de réactivité entre les ylures de sulfoxonium et les ylures de phosphore. On sait qu'avec ces derniers, on observe la formation d'un cycle à quatre chaînons appelé oxaphosphétane qui se décompose pour donner un composé éthylénique et un oxyde de triphénylphosphine Ph3PO qui possède une énergie de liaison phosphore-oxygène très grande. C'est la formation de ce composé très stable qui est à l'origine de cette orientation.

Notons que cette réaction rappelle celle de Darzens qui permet la synthèse des esters glycidiques.

Aspect stéréochimique
L'un des attraits de la réaction de Corey-Chaykowsky dans la préparation des
époxydes, est sa stéréosélectivité :

  • les ylures de sulfonium peu stables, conduisent au produit le plus vite formé (qui est en même temps le moins stable) comportant une liaison C-C axiale sous contrôle cinétique ;

  • les ylures de sulfoxonium plus stables, conduisent au produit le plus stable comportant une liaison C-C équatoriale sous contrôle thermodynamique .

Réaction des ylures de soufre avec les a-énones
Vis-à vis d'un même
substrat a,b-insaturé, on observe des réactions chimiosélectives dépendant de la nature de l'ylure : sulfonium ou sulfoxonium.

  • avec un ylure de sulfonium, on obtient un époxyde ;

    La réaction entre l'ylure et le carbonyle est quasiment irréversible. En effet la substitution nucléophile interne, rapide et irréversible, est beaucoup plus rapide que la réaction inverse de décomposition de l'intermédiaire (k2 >> k-1). L'ensemble de la transformation conduit à l'époxyde (réaction nucléophile dur, électrophile dur).
  • Avec un ylure de sulfoxonium, on obtient un cyclopropane.

Cette fois, l'addition sur le carbonyle est réversible tandis que la réaction de formation de l'époxyde est très lente (interaction nucléophile dur-électrophile mou qui n'est pas représentée ici).
Mais l'ylure peut également réagir de façon conjuguée. L'addition conjuguée est quasiment irréversible car la substitution nucléophile ultérieure, rapide et irréversible est beaucoup plus rapide que la réaction inverse de décomposition de l'intermédiaire (k2 >> k-1). L'ensemble de la transformation conduit à un cyclopropane (interaction nucléophile mou-électrophile mou) [74].

Addition du diazométhane

Le diazométhane est un ylure de méthane diazonium. La première étape de l'addition est la même qu'avec un ylure de soufre.

L'adduit obtenu peut évoluer pour conduire à un époxyde (oxacyclopropane.)

Ou à un agrandissement de cycle.

Addition de l'ion cyanure

Conditions expérimentales
La réaction entre HCN et un composé carbonylé conduit à un a-hydroxynitrile qu'on appelle aussi une cyanhydrine. Le cyanure d'hydrogène HCN n'étant pas
nucléophile, on fait réagir le composé carbonylé avec un cyanure alcalin puis on acidifie progressivement le milieu réactionnel. Il est intéressant de noter la valeur suivante pKa (HCN/CN-) = 9,1 pour le couple acide-base correspondant.

Il faut naturellement opérer avec prudence pour éviter le dégagement de HCN, qui est un gaz à la température ordinaire, extrêmement toxique.
La réaction suivante concerne la synthèse du 2-hydroxy-2-phényléthanenitrile racémique plus connu sous le nom de mandélonitrile [23].

L'hydrolyse de la fonction nitrile permet d'accéder aux a-hydroxyacides. La transformation suivante est une étape de la synthèse de l'acide tropique un composé qui peut, par ailleurs, être obtenu par hydrolyse de l'atropine.

Les hydroxynitriles sont stables en milieu acide car le groupe hydroxy n'est pas suffisamment nucléophile pour déplacer l'ion cyanure. En revanche, ils redonnent les composés parents en milieu suffisamment basique. C'est le principe de la réaction de dégradation de Wöhl.

Les amandes amères, qu'on trouve dans les noyaux de pêche ou d'abricot, contiennent un hétéroside dérivé du glucose appelé amygdaline. En milieu biologique, l'hydrolyse de l'amydgaline est catalysée par une enzyme : la b-glucosidase (E). Elle fournit le mandélonitrile et du glucose.

Synthèse de Kiliani-Fischer
Le grand chimiste allemand E. Fischer a mit à profit la réaction précédente pour préparer le D-glucose à partir du D-arabinose
[16].
L'addition de HCN au D-arabinose (A) fournit deux a-hydroxynitriles diastéréo-isomères (I) et (II). Ces deux stéréoisomères diffèrent seulement par la configuration de l'atome de carbone C2. Ce sont des épimères.

L'hydrolyse de (I) suivie d'une réduction fournit le D-glucose.

Ces réactions appliquées à (II) fournissent le D-mannose.

.

Une autre méthode d'homologation des sucres consiste à utiliser les propriétés des carbanions de dérivés nitrés en réalisant successivement une réaction de Henry puis une réaction de Nef.

Dégradation de Wöhl
Puisque la réaction de formation des cyanhydrines est renversable, on peut diminuer la longueur de la chaîne carbonée d'un sucre en traitant un a-hydroxynitrile en milieu basique. C'est le principe d'une des étapes de la réaction de dégradation de Wöhl
[87].

Nous verrons plus loin, comment l'hydroxynitrile peut être obtenu à partir d'une oxime.
On notera qu'il existe une différence entre la synthèse de Kiliani-Fischer et la dégradation de Wöhl sur le plan stéréochimique. A partir d'un même substrat de départ, la première réaction fournit deux épimères tandis que la seconde réaction n'en fournit qu'un seul.

Synthèse industrielle du PMM
L'addition de HCN sur la propanone conduit au 2-hydroxy-2-méthylpropanenitrile.

Cet hydroxynitrile est ensuite déshydraté et la fonction nitrile est hydratée en amide.

Son estérification par le méthanol fournit le méthacrylate de méthyle.

La polymérisation du méthacrylate de méthyle donne le polyméthacrylate de méthyle (PMM) qui constitue le plexiglas qu'on appelle aussi verre organique.

Synthèse de Strecker
Les a-aminonitriles peuvent être préparés en faisant réagir un aldéhyde ou une cétone avec NaCN en présence de NH4Cl. Cette réaction, appelée synthèse de Strecker, peut être considérée comme un cas particulier de
réaction de Mannich.

Puisque les nitriles sont facilement hydratés en amides qui sont ensuite hydrolysés en acides, cette suite de réaction constitue une méthode de préparation d'a-aminoacides. Une version énantiosélective de la réaction de Strecker a été mise au point.

Alcools

Hémiacétals
La réaction entre un alcool et un aldéhyde ou une cétone conduit à un
hémiacétal. La réaction qui est catalysée par un acide ou une base, aboutit à un équilibre qui est généralement en faveur des réactifs.
Les hexoses comme le glucose, existent principalement sous forme d'hémiacétals possédant 6 chaînons appelés glucopyranoses.

Acétals et cétals
La réaction entre un hémiacétal et un alcool, catalysée par un acide fournit un
acétal. Du fait de leur faible réactivité, et du caractère renversable de leur réaction de formation, les acétals sont utilisés comme groupe protecteur des composés carbonylés ou des alcools [22] et [23]. Les acétals sont stables en milieu basique. En revanche ils redonnent facilement l'alcool et le carbonylé parents par hydrolyse en milieu acide.

Les acétals sont synthétisés de façon commode par réaction d'échange avec le diméthylcétal du méthanoate de méthyle. Ce cétal d'ester est encore appelé orthoester d'où son nom courant d'orthoformiate de méthyle.

La force motrice de cette réaction est la formation de l'ester, plus stable que la cétone du fait de la conjugaison du groupe carbonyle avec l'atome d'oxygène. On trouvera une préparation du diéthylcétal du propénal ou acroléine à la référence [27].

Certains acétals existent à l'état naturel. La frontaline est une phéromone d'agrégation de coléoptères appartenant à la famille des scolitidae. Parmi ces insectes, le scarabée Dendroctonus frontalis Zimmermann (Southern Pine Beetle) est l'insecte le plus destructeur de forêts de pins dans le sud des USA.

Thiols

Thiocétals

Ethanedithiol

L'éthanedithiol est un réactif utilisé pour la synthèse des dithiocétals. On peut le préparer au moyen de la réaction de substitution suivante, dans laquelle les ions hydrogénosulfure sont les nucléophile :

Les thioacétals et les thiocétals peuvent être regardés comme les analogues soufrés des acétals et des cétals. Lorsque le but de la réaction est de préparer ces composés pour s'en servir d'intermédiaires, on peut traiter le composé carbonylé par l'éthanedithiol en présence d'un catalyseur du type acide de Lewis ZnCl2 ou le complexe éther-trifluorure de bore. Comme dans le cas de leurs homologues oxygénés, la formation d'un composé cyclique s'accompagne d'un effet entropique moins défavorable qu'avec un thiol ordinaire.

Les thioacétals et les thiocétals sont stables en milieu basique (une base très forte comme le butyllithium nBuLi peut toutefois déprotoner les thioacétals.) Ils sont aussi raisonablement stables en milieu acide.
On les utilise fréquemment comme groupement protecteur des aldéhydes et des cétones [22] et [23]. Pour débloquer le groupe carbonyle et régénérer les composés parents, divers réactifs sont disponibles. On peut par exemple traiter le thiocétal par un sel de mercure (II). La formation de HgS déplace la réaction vers la droite.

L'affinité des thiols vis à vis du Hg (II) est connue depuis très longtemps. Elle a valu aux thiols leur nom de mercaptans (qui captent le mercure).

Une réaction très importante des thiocétals est leur désulfuration qui permet une réduction du groupe carbonyle en méthylène.

Réaction de Corey et Seebach
Le but est d'effectuer la synthèse d'une cétone à partir d'un aldéhyde et d'un agent alkylant. On peut schématiser cette transformation par :

L'atome de carbone du carbonyle étant déficient en électrons, il s'agit d'un site électrophile. Son alkylation par l'intermédiaire d'une substitution nucléophile avec un halogénure d'alkyle nécessite au contraire une forte densité électronique sur cet atome de carbone. L'idée est de renverser la polarité de la liaison carbone-hétéroatome en passant par l'intermédiaire d'un dithiocétal cyclique ou dithiane :

le dithiocétal cyclique obtenu peut être métallé à basse température par le butyllithium.

Ce dithiane lithié est un carbanion. La charge négative est stabilisée par la présence des atomes de soufre qui peuvent étendre leur octet grâce aux orbitales 3d vacantes.

Si l'on se réfère à l'aldéhyde de départ, on voit que la polarité de la liaison carbone-hétérotatome a changé de sens. On dit qu'il y a eu inversion de polarité de la molécule de départ. On parle aussi de charge affinity inversion selon la terminologie de D. A. Evans et G. C. Andrews ou encore d'umpolung selon celle de D. Seebach, l'un des promoteurs de la méthode [40].
Ce carbanion est facilement alkylé au moyen d'un dérivé halogéné :

Il ne reste plus qu'à régénérer le groupe carbonyle en utilisant la méthode vue plus haut.

Application à la synthèse des dérivés dicarbonylés
On va s'intéresser à la synthèse des dérivés dicarbonylés 1, 4. Une analyse rétrosynthétique conduit au résultat suivant. La disconnection fait apparaître l'addition d'un équivalent acyl-anion sur une cétone a,b-éthylénique jouant le rôle
d'accepteur de Michaël.

Le schéma complet de la synthèse est le suivant :

Il existe d'autres méthodes de synthèse des dérivés dicarbonylés 1,4. Citons :

Réactif de Schiff

Test
Ugo Schiff est un chimiste d'origine allemande qui a effectué une grande partie de sa carrière en Italie, plus précisément à Florence puis à Turin. Le réactif de Schiff permet de caractériser les aldéhydes. Il est basé sur la formation d'un produit d'addition coloré entre le réactif et le composé carbonylé. La facilité avec laquelle se forme l'adduit dépend de l'encombrement de l'atome de carbone fonctionnel. C'est la raison pour laquelle le test est positif avec les aldéhydes et négatif avec la plupart des cétones sauf la propanone.

Réactions mises en jeu

I chlorhydrate de p-rosaniline
(rose)

II réactif de Schiff
(incolore)

III (incolore)

IV (coloré)

Le premier équilibre est facilement déplacé vers la gauche sous l'action de plusieurs facteurs ce qui conduit à une coloration rose du milieu réactionnel même en l'absence d'aldéhyde. C'est la raison pour laquelle il est nécessaire, en particulier :

  • d'effectuer le test à température constante dans un mélange eau-glace ;
  • d'éviter d'opérer par barbotage de gaz dans le réactif.

Diverses combinaisons associant le réactif de Schiff et d'autres composés sont utilisées en cytochimie pour colorer spécifiquement des constituants intracellulaires :

Amines

Imines
Les imines peuvent être regardées comme les analogues azotés des composés carbonylés. Leur
préparation peut être réalisée par condensation entre un aldéhyde ou une cétone et une amine primaire. La réduction des imines constitue une méthode d'alkylation douce des amines primaires.
La réaction entre le carbone nucléophile d'un énol d'aldéhyde ou de cétone et un ion immonium formé in situ, s'appelle réaction de Mannich. Cette réaction est précieuse dans la synthèse des alcaloïdes possédant le squelette du tropane. Elle a été mise à profit dans la synthèse de la tropinone par R. Robinson.

Enamines
Les énamines peuvent être considérées comme les analogues azotés des énols. La
préparation des énamines tertiaires s'effectue en faisant réagir un composé carbonylé énolisable avec une amine secondaire.

Les énamines sont des intermédiaires très utilisés en synthèse organique. Leur acylation est une méthode de préparation des dérivés dicarbonylés 1,3.
L'une des applications les plus intéressantes des énamines en synthèse concerne l'alkylation régiosélective des cétones mise au point par G. Stork.

Dérivés azotés caractéristiques

Cas général
Nous allons symboliser le composé azoté par ZNH2. Cette écriture permet de traiter simultanément plusieurs réactions qui procèdent d'un mécanisme semblable.

Z

Réactif

Produit

Remarques

H

ammoniac

imine non substituée

produit non isolable

R

amine

imine substituée

produit isolable

NH2

hydrazine

hydrazone

produit solide

NHPh

phénylhydrazine

phénylhydrazone

produit solide

OH

hydroxylamine

oxime

produit solide

NH-CO-NH2

semi-carbazide

semi-carbazone

produit solide

Le mécanisme de la réaction est détaillé ci-dessous. La vitesse de la réaction passe par un maximum pour un pH voisin de 4-5. Le rôle du milieu acide est de protoner le carbonyle de certaines molécules afin de les activer sans bloquer l'activité nucléophile du composé azoté.

Lorsque Z est un groupe alkyle, le composé obtenu est une imine substituée. Dans ce cas l'équilibre est plutôt en faveur des réactifs. La situation est différente quand la conjugaison entre la double liaison et un doublet non liant porté par Z permet une stabilisation du produit formé.

C'est le cas pour les oximes, les hydrazones et leurs dérivés. Notons que les composés substitués présentent l'isomérie Z, E.

Oximes
Les
oximes peuvent être obtenues en faisant réagir l'hydroxylamine avec un composé carbonylé. Ce sont des composés généralement cristallisés à la température ordinaire, ce qui permet de les purifier.

Dégradation de Wohl des oximes
Parmi les réactions intéressantes des oximes, la dégradation de Wohl permet de diminuer d'un atome de carbone la chaîne carbonée d'un ose.

Dans la première étape, on forme l'oxime de l'ose par réaction entre ce dernier et l'hydroxylamine.

Par réaction avec l'anhydride acétique, l'oxime est déshydratée en nitrile.

L'ester de l'hydroxynitrile est traité en milieu basique, ce qui a pour effet de déplacer l'équilibre dans le sens de la formation de l'aldéhyde et l'ion cyanure parents. Rappelons en effet que les hydroxy-nitriles ne sont pas stables en milieu basique.

La transposition de Beckmann est une réaction d'isomérisation d'une oxime en amide.

Hydrazones
L'hydrazine réagit avec les composés carbonylés pour donner des hydrazones.

La phénylhydrazine, préparée pour la première fois par E. Fischer en 1875, a joué un rôle très important dans le développement de la chimie des sucres. Les dérivés qu'elle forme avec ceux-ci sont facilement cristallisables. Ils peuvent être purifiés et caractérisés par leur point de fusion.

En présence d'un excès de phénylhydrazine, la réaction se poursuit.

Le fait que la réaction se limite à deux atomes de carbone est dû à la stabilisation de l'osazone par une liaison H intramoléculaire.
Compte tenu de la façon dont se déroule la transformation, le
D-glucose, son épimère le D-mannose, mais aussi leur isomère cétonique le D-fructose, conduisent à la même phénylosazone.

La dinitro-2,4-phénylhydrazine (en abrégé 2,4-DNPH ou 2,4-DNP) est obtenue par substitution nucléophile aromatique de l'hydrazine sur le 1-chloro-2,4-dinitrobenzène. On l'utilise généralement en solution dans un mélange de méthanol et d'acide sulfurique (réactif de Brady). Ce réactif réagit encore plus facilement que la phénylhydrazine avec la plupart des aldéhydes et des cétones. On obtient une dinitro-2,4-phénylhydrazone facile à purifier. La couleur du précipité dépend de la nature du composé carbonylé de départ et s'échelonne du jaune au rouge.

Notons que comme tous les composés nitré, la 2,4-DNPH est instable et sensible aux chocs.

Test avec la 2,4-DNPH

Quelques gouttes du composé carbonylé sont ajoutés à une solution de 2,4-DNPH dans un mélange d'acide sulfurique et de méthanol. Cette manière de procéder permet d'éviter la dissolution de la 2,4-dinitrophénylhydrazone formée dans un excès de composé carbonylé. La couleur du précipité dépend de la nature du composé carbonylé de départ :
  • avec la propanone (bécher de gauche) le précipité est de couleur jaune ;
  • avec le benzaldéhyde il est de couleur orange.

L'alkylation diastéréosélective d'hydrazones de composés carbonylés est à la base d'une méthode de synthèse diastéréosélective due à D. Enders.

Les phénylhydrazones substituées subissent une cyclisation à chaud en présence d'un acide de Lewis pour conduire aux dérivés de l'indole selon un processus général connu sous le nom de synthèse des indoles de Fischer.

Réaction de Bamford-Stevens
En présence de bases très fortes comme des alcoolates, notons que les tosylhydrazones peuvent être converties en
composés éthyléniques grâce à la réaction de Bamford-Stevens [86].

Réactions d'oxydo-réduction

Réduction en alcool

Classe d'alcool
La réduction des composés carbonylés en alcools peut être regardée formellement comme la réaction inverse de l'oxydation de ces derniers.

Composé carbonylé

méthanal

éthanal

cétones

Classe d'alcool

primaire

secondaire

tertiaire

Hydrogénation catalytique
L'hydrogénation du groupe carbonyle nécessite des conditions plus dures que celle d'une liaison éthylénique.

Liaison

DrH0 (kJ.mol-1)

T (°C)

P (bar)

C=C

- 50

25

1

C=O

- 125

80-200

5-30

On peut ainsi réaliser des hydrogénations sélectives de doubles liaisons éthyléniques en présence d'un groupe carbonyle.

Réduction par les métaux
La réduction des composés carbonylés par les métaux dans un solvant donneur de protons comme l'éthanol est connue depuis très longtemps. Appliquée aux composés cycliques, elle présente l'avantage d'être stéréosélective.

Le composé de stéréochimie trans I est majoritaire.
Le mécanisme fait intervenir des étapes de transfert monoélectronique et la formation d'anions-radicaux.

Avec les cétones aromatiques, le radical radical cétyle possède une durée de vie assez grande dans un solvant aprotique comme le THF, pour pouvoir être observé. Ainsi lorsqu'on ajoute du sodium dans une solution de benzophénone dans le THF on obtient une solution possédant une couleur bleue intense.

Cette réaction est mise à profit dans le séchage des éthers.

Réduction de Meerwein-Ponndorf-Verley
La réduction de Meerwein-Ponndorf-Verley constitue une méthode de réduction douce des composés carbonylés. Elle procède d'un transfert d'hydrure d'un alkoxyde primaire ou secondaire. On utilise le plus souvent l'isopropylate d'aluminium qui est commercial. L'atome d'aluminium est un
acide de Lewis qui permet la formation d'un complexe avec l'atome d'oxygène du carbonylé ce qui favorise la formation d'un état de transition à 6 centres de type Zimmerman-Traxler [70].

On observe plusieurs réductions successives. Finalement, une mole d'isopropylate permet la réduction de trois moles de cétone.

Un traitement en milieu acide de l'alcoolate d'aluminium permet de libérer l'alcool.

Cette transformation conduit à un équilibre. Pour déplacer ce dernier vers la formation des produits il suffit de distiller la propanone au fur et à mesure de sa formation. La réaction inverse peut servir à oxyder sélectivement les alcools. Elle est connue sous le nom d'oxydation d'Oppenauer. Dans ce cas, on utilise l'isopropylate d'aluminium en tant que catalyseur et un accepteur d'ions hydrure en gros excès comme l'acétone ou la cyclohexanone.

Utilisation d'hydrures complexes
Les réactions correspondantes ont été examinées dans la partie consacrée aux additions nucléophiles des ions hydrures.

Réduction par l'alpine borane
L'alpine borane (réactif de Midland) ou le chloroborane de Brown sont des réactifs chiraux appartenant à la famille des hydrures de bore neutres (tout comme BH3 ou le DIBAL pour les hydrures d'aluminium). Ils permettent des réductions énantiosélectives de composés carbonylés. Ces réactions sont abordées dans le chapitre consacré à la stéréochimie dynamique.


Réduction de Corey-Bakshi-Shibata
Il s'agit de la réduction en
alcools par le monoborane dans le THF de composés carbonylés en présence d'une oxazaborolidine comme catalyseur. Si le substrat de départ possède un groupe carbonyle dont les faces sont énantiotopiques, on obtient préférentiellement l'un des deux énantiomères possibles. Il s'agit donc d'une catalyse énantiosélective. Le temps de réaction est court à la température ordinaire. Le rendement et l'excès énantiomérique sont généralement très bons.

R et RP, désignent respectivement le groupe le plus volumineux et le groupe le moins volumineux.

R : Ph, b-naphtyl
R' : H, Me, nBu.

La réaction a été mise à profit pour réaliser le dédoublement cinétique de mélanges racémiques.

A propos de cette réaction voir : [84] et [90].

Réduction duplicative

Couplage pinacolique
Lorsque les conditions sont réunies pour que les radicaux aient une durée de vie suffisante, on peut observer un couplage. Après hydrolyse, on obtient un glycol bitertiaire encore appelé pinacol. Le magnésium est efficace dans ce genre de réaction car il permet le rapprochement de deux molécules dans l'état de transition.

Avec la propanone comme composé carbonylé, on obtient le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol).

En milieu acide ces glycols subissent une réaction de transposition connue sous le nom de transposition pinacolique.

Couplage de Mc Murry
On observe des réactions de couplage du même type en utilisant un halogénure de titane et un métal. Dans la réaction de Mc Murry, on utilise du trichlorure de titane réduit par le couple Zn/Cu (titane basse valence). Elle permet la fermeture de cycles suffisamment grands [42].
Elle a été mise à profit dans plusieurs synthèses récentes de composés complexes. L'exemple suivant concerne une étape de la synthèse du taxol par K. C. Nicolaou.

Pour un exemple de réalisation expérimentale voir [28].

Un autre exemple concerne le couplage de deux molécules d'adamentanone conduisant à l'adamentylidèneadamentane [76].

Réduction du carbonyle en méthylène

Désulfuration des thiocétals
Une réaction extrêmement utile pour réduire le groupe carbonyle en méthylène fait intervenir un
thiocétal comme intermédiaire. Ce dernier est préparé en traitant le composé carbonylé par l'éthanedithiol en présence d'un acide de Lewis.

Le thiocétal est ensuite désulfuré par le dihydrogène en présence de Ni de Raney dans des conditions douces.

L'avantage de cette réaction par rapport aux réductions classiques de Clemmensen ou de Wolff-Kishner est de se faire en milieu neutre.

Réaction de Clemmensen
La réaction consiste à traiter le composé carbonylé par un amalgame de zinc en milieu acide, à chaud. Les électrons sont fournis par le métal. L'acide joue le rôle de réactif protogène.

Voici deux exemples d'application de cette réduction.

Réduction de Wolff-Kishner
La réaction de Wolff-Kishner constitue une alternative intéressante à la réduction de Clemmensen pour les molécules instables en milieu acide. Dans un premier temps on commence par faire réagir le composé carbonylé avec l'hydrazine. L'hydrazone formée subit ensuite une réaction d'élimination de diazote par traitement basique. La modification de Huang-Minlon consiste à utiliser le diéthylène-glycol (DEG) comme solvant. Sa température d'ébullition est élevée (200 °C) car il se forme des liaisons hydrogène intermoléculaires. L'équation de la réaction s'écrit :

Ce mode de réduction est réservé aux molécules suffisamment résistantes, à température élevée, en milieu basique. L'utilisation de tBuOK, dont la basicité est exaltée par un solvant dipolaire aprotique comme le DMSO, permet de réaliser la réaction d'élimination dans des conditions moins énergiques sur le plan thermique.

L'exemple suivant concerne une étape de la synthèse du grandisol, une phéromone sexuelle d'un charançon de la graine du coton (G. Stork 1974) [80].

La transformation fait intervenir plusieurs réactions :
  • formation d'une hydrazone.

  • la base arrache un atome d'hydrogène ;

  • formation d'un carbanion ;

  • régénération de la base ;

  • la base arrache un nouvel atome d'hydrogène porté par l'azote ;

  • formation d'un carbanion avec expulsion d'une molécule de diazote ;

  • la base est régénérée.

La force motrice de la réaction est l'élimination d'une molécule de diazote très stable. Un exemple de protocole expérimental est donné à la référence [29].

Oxydation

Aldéhydes
Les aldéhydes sont des composés très réducteurs. Ils peuvent être oxydés par des oxydants doux. Les réactions suivantes utilisent des complexes d'ions métalliques en milieu basique. Elles sont surtout utilisées comme test analytique dans la chimie des sucres.

Cétones
Les réactions d'oxydation des cétones cycliques permettent une ouverture du cycle. Elle passent par l'intermédiaire de l'énol. L'exemple suivant concerne l'ouverture de la cyclohexanone qui conduit à l'acide hexane-1,6-dioïque.

L'acide hexane-1,6-dioïque encore appelé adipique, sert dans la synthèse du nylon-6,6.

Oxydation de Baeyer-Villiger
En présence d'acide métachloroperoxybenzoïque (m-CPBA) ou d'un mélange d'eau oxygénée et d'acide éthanoïque, la butan-2-one conduit à l'éthanoate d'éthyle.

L'exemple précédent constitue un cas particulier d'une réaction très générale permettant de passer d'une cétone à un ester : la réaction de Baeyer-Villiger.

Lorsque la réaction est effectuée avec un composé carbonylé marqué par l'oxygène 18, on retrouve cet atome dans le groupe carbonyle de l'ester. Le mécanisme suivant a été proposé :
  • addition entre le peroxyacide et le composé carbonylé avec formation d'un intermédiaire ;

  • réaction de transposition de l'intermédiaire avec migration d'un groupe carboné sur un atome d'oxygène appauvri en électrons conduisant à l'ester.

Si le substrat est une cétone cyclique, on obtient naturellement un ester cyclique c'est à dire une lactone. Dans l'exemple suivant, extrait d'une synthèse récente, le réactif est le monoperoxophtalate de magnésium (MMPP). Celui-ci pose moins de problèmes d'utilisation que le m-CPBA qui a déjà conduit à plusieurs accidents. Rappelons à cet égard, que les peroxydes organiques qui possèdent une liaison peroxo peu stable sont tous potentiellement dangereux. Des précautions particulières doivent être prises sur le plan expérimental lorsqu'on manipule ces composés.

Dans l'exemple précédent, la liaison qui migre est la plus substituée. Plus généralement, l'ordre des aptitudes migratoires suivant est observé :

t-alkyle > s-alkyle > phényle > n-alkyle > CH3

Du point de vue stéréochimique, lorsque le problème se pose, l'insertion de l'atome d'oxygène s'effectue avec une rétention complète de la configuration. C'est la raison pour laquelle la réaction de Baeyer-Villiger a souvent été utilisée comme étape clé dans la synthèse de molécules complexes ; en série bicyclique notamment. La réaction suivante est une étape de la synthèse de la prostaglandine PGF2a par E. J. Corey en 1970.

La cyclobutanone de départ est obtenue par cycloaddition entre un composé éthylénique et un cétène. L'oxydation de la cyclohexanone par l'acide péracétique permet la préparation de la caprolactone.

Le traitement de cette lactone par l'ammoniac à haute température et à haute pression est une méthode de synthèse industrielle (Union Carbide) du caprolactame.

En présence d'un catalyseur chiral, la réaction peut être rendue énantiosélective. Elle permet le dédoublement cinétique dynamique d'un mélange racémique de cétones énantiomères.

Réactions au voisinage du carbonyle

Tautomérie céto-énolique

Résultats expérimentaux
Réalisées à partir du même composé carbonylé comme substrat, on constate expérimentalement que les réactions suivantes s'effectuent à la même vitesse.

Si l'on traite la (3S)-3-phénylbutan-2-one par une quantité catalytique d'acide ou de base, on obtient à l'équilibre un mélange racémique de (3S)-3-phénylbutan-2-one et de (3R)-3-phénylbutan-2-one. il s'agit d'un exemple de réaction s'accompagnant d'une racémisation. On constate par ailleurs de cette cétone est bromée à la même vitesse.

Ces résultats expérimentaux, révèlent l'existence d'un intermédiaire commun à toutes les réaction qui est en équilibre avec le composé carbonylé. Cet intermédiaire, porte le nom d'énol. L'énol et le composé carbonylé sont des isomères appelés tautomères. L'équilibre auquel ils participent s'appelle équilibre de tautomérie.

Plus généralement, l'équilibre de tautomérie céto-énolique se traduit par le schéma suivant.

L'étape d'énolisation, commune aux réactions précédentes constitue l'étape cinétiquement déterminante ce qui explique les résultats expérimentaux précédents. L'énolisation est une manifestation de la mobilité de l'atome d'hydrogène porté par l'atome de carbone en a du groupe carbonyle. Le taux d'énolisation dépend du composé carbonylé, de la température et du solvant. Il est très faible pour les aldéhydes et les cétones simples mais la présence de l'énol en équilibre avec le composé carbonylé, joue souvent un rôle essentiel dans de nombreuses réactions.

Plusieurs méthodes parmi lesquelles la spectroscopie dans l'uv - visible et la spectroscopie de RMN permettent de déterminer le pourcentage d'énol présent à l'équilibre. Le spectre ci-dessous est celui de la pentan-2,4-dione.
On note la présence de deux familles de pics de déplacements chimiques différents :

  • ceux relatifs à la dicétone non énolisée (a) ;
  • ceux relatifs à l'énol de la dicétone (b).

Les nombres indiqués sous les formules correspondent aux déplacements chimiques des différents protons. Tandis que ceux représentés sur le spectre correspondent aux intégrations des (le pic à 5,5 ppm étant pris comme référence).

Les surfaces des pics à d = 3,60 ppm et à d = 5,5 ppm, sont proportionnelles à l'abondance des structures et au nombre de protons. On aura donc :
  • % (a) = k´2´0,14
  • % (b) = k´1´1
(avec k coefficient de normalisation). Cela permet d'estimer le quotient des pourcentages % (b)/ % (a) =1/0,28. Cela conduit à environ 78 % d'énol à l'équilibre.

Enolisation acido-catalysée
En milieu acide, le carbonyle est protoné.

L'étape cinétiquement déterminante est la formation de l'énol. Le catalyseur est régénéré.

L'énolisation est aussi catalysée par les bases. Dans ce cas, il faut faire intervenir l'ion
énolate.

Enolisation baso-catalysée
Les composés carbonylés énolisables sont des acides et l'énolisation peut être catalysée par une base. L'atome d'hydrogène porté par l'atome de carbone en a du carbonyle est arraché par la base B-, par exemple un ion hydroxyde. On obtient un ion énolate.

Les ions énolate sont des carbanions stabilisés grâce à la présence d'un système conjugué. On peut rendre compte de leur structure en utilisant les formes mésomères ci-dessous. La forme (I) qui porte une charge négative au niveau de l'atome de carbone est appelée carbéniate.

La base qui a servi de catalyseur est régénérée.

La préparation et la structure des énolates sont étudiées ci-dessous.

Taux d'énolisation
Le tableau ci-dessous regroupe quelques valeurs expérimentales. Certaines particularités structurales peuvent expliquer un pourcentage d'énol élevé.

Composé carbonylé

% d'énol à l'équilibre

éthanal

10-4

propanone

10-6

pentane-2,4-dione

76

cyclohexane-1,2-dione

100

cyclohex-2,4-diène-1-one

100

On peut dégager deux tendances :
  • les carbonylés ordinaires sont peu énolisés. Les aldéhydes le sont davantage que les cétones ;
  • chez les composés dicarbonylés l'énol peut être majoritaire.
La diénone suivante est fortement énolisée. La forme énol est stabilisée par l'existence d'une conjugaison entre le carbonyle et la double liaison éthylénique.

Un phénomène analogue s'observe pour la pentan-2,4-dione. L'énol possède une stabilisation supplémentaire du fait de la présence d'une liaison hydrogène intramoléculaire.

La forme énol de la cyclohex-2,4-diène-1-one est particulièrement stable puisqu'il s'agit du
phénol.

En revanche la cétone bicyclique suivante ne forme pas d'énol du fait de l'impossibilité de former une double liaison en tête de pont (règle de Bredt).

Orbitales moléculaires de l'éthénol
Dans l'approximation de Hückel de la méthode des orbitales moléculaires, chaque atome de carbone apporte un électron tandis que l'atome d'oxygène en fournit deux.

On utilise les paramètres de Streitwieser pour exprimer les intégrales coulombiennes aC et aO ainsi que l'intégrale d'échange bC-O.
Rappelons que : a < 0 et b < 0.

aC

aO

bC-O

a

a + 2,1 b

0,66 b

Orbitale moléculaire

Energie

j 3 = - 0,67 c 1 + 0,72 c 2 - 0,15 c 3

E3 = a - 1,07 b

j 2 = 0,72 c 1 + 0,61 c 2 - 0,32 c 3

E2 = a + 0,84 b

j 1 = 0,14 c 1 + 0,33 c 2 + 0,93 c 3

E1 = a + 2,32 b

Les atomes de carbone contribuent chacun pour un électron tandis que l'oxygène en apporte deux. Il y a au total 4 électrons. La plus haute om occupée est donc j 2, tandis que plus basse om vacante est j 3.
L'énol a une réactivité nucléophile via la plus haute orbitale moléculaire occupée. La réaction avec un électrophile s'effectue préférentiellement au niveau de l'atome qui possède le plus grand coefficient dans cette orbitale. Il s'agit donc de l'atome de carbone 1.

Une conséquence de la tautomérie céto-énolique : l'épimérisation en C2 des aldoses
En milieu basique, le D-glucose ou (2R, 3S, 4R, 5R)- 2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxyhexanal, et le D-mannose, deux aldohexoses dont la stéréochimie diffère par la configuration absolue de l'atome de carbone C2, sont susceptibles de s'interconvertir. La clé de cette épimérisation est la tautomérie céto-énolique qui fait intervenir comme intermédiaire un ène-diol.

Réactions des énolates

Préparation
L'énolisation baso-catalysée des composés carbonylés met en jeu un ion énolate, mais la quantité d'énolate est très faible. Une base comme l'ion hydroxyde peut alors convenir. Il suffit d'une très faible quantité de base car celle-ci est régénérée. La situation est complètement différente si l'on veut synthétiser un énolate à des fins préparatives dans le but, par exemple, de l'alkyler. La réaction doit cette fois être quantitative. Le tableau suivant regroupe quelques valeurs numériques pour les pKa des couples acido-basiques carbonylé/énolate. On notera un accroissement très important (20 unités de pKa) quand on passe du méthylpropène à la propanone. La mobilité de l'atome d'hydrogène en a du carbonyle s'interprète par l'effet attracteur de ce dernier. L'état final est stabilisé du fait de la conjugaison plus ou moins élevée dans l'énolate.

Composé

pKa (couple)

2-méthylpropène

45

propanone

25

acétophénone

16

pentane-2, 4-dione

9

Une dicétone comme la pentane-2,4-dione (acétylacétone : en abrégé acac) dont l'énolate est fortement stabilisé par résonance, est déprotonée de façon quantitative par la soude aqueuse mais ce cas est relativement exceptionnel.
La propanone peut être déprotonée de façon quantitative par des bases plus fortes en milieu non aqueux. Le diisopropylamidure de lithium (LDA), les hydrures de sodium ou de potassium, sont couramment utilisés. En revanche, on n'utilise pas de base nucléophile comme le butyllithium car il y a une addition nucléophile concurrente sur le groupe carbonyle.

Les atomes d'hydrogène en a d'autres fonctions sont susceptibles d'être arrachés par des bases. On obtient ainsi des ions énolate ou apparentés à partir des fonctions suivantes :

La chimie des énolates a une grande importance en synthèse car elle permet la création de nouvelles liaisons carbone-carbone.

Acetylacétonate de Cu

La pentane-2,4-dione (acétylacétone en abrégé acac) fournit des complexes avec deux nombreux cations métalliques. Avec le cuivre (II), on obtient [Cu (acac)2] de couleur bleue (photo de gauche). Ce composé est utilisé comme catalyseur dans les réaction de transfert de carbènes.
Le complexe avec le cuivre (I) [Cu(acac)]est un catalyseur des réactions de Michael

Orbitales moléculaires de l'ion éthénolate
Formellement, un ion énolate ressemble beaucoup à un système allylique. Chaque atome de carbone apporte un électron tandis que l'atome d'oxygène en fournit deux.

On utilise les paramètres de Streitwieser pour exprimer les intégrales coulombiennes aC et aO ainsi que l'intégrale d'échange bC-O. Rappelons que : a < 0 et b < 0.

aC

aO

bC-O

a

a + 0,97 b

1,06 b

Orbitale moléculaire

Energie

j 3 = - 0,58 c 1 + 0,74 c 2 - 0,35 c 3

E3 = a - 1,28 b

j 2 = - 0,75 c 1 - 0,30 c 2 + 0,60 c 3

E2 = a + 0,41 b

j 1 = 0,33 c 1 + 0,60 c 2 + 0,73 c 3

E1 = a + 1,84 b

Les atomes de carbone contribuent chacun pour un électron tandis que l'oxygène en apporte deux. Il y a au total 4 électrons. La plus haute om occupée est donc j 2, tandis que plus basse om vacante est j 3. La charge électronique qm de l'atome m, est définie (en unités électroniques) par :


ni est le nombre d'électrons décrit par l'orbitale considérée. La somme est étendue aux M orbitales occupées.
La charge nette de l'atome m est la différence entre le nombre m d'électrons apporté au système par cet atome et sa charge électronique :

On obtient les résultats suivants :

Q1

Q2

Q3

-0,33

0,09

-0,76

Les ions énolate peuvent réagir via la plus haute om occupée occupée avec les électrophiles au niveau des atomes possédant les plus gros coefficients c'est à dire l'atome de carbone (C1) et l'atome d'oxygène (C3) :
  • les électrophiles durs réagiront de préférence au niveau de l'atome d'oxygène qui possède la charge la plus élevée ;
  • les électrophiles mous réagiront de préférence au niveau de l'atome de carbone.

Enolate cinétique, énolate thermodynamique
La formation d'un énolate à partir d'une cétone dissymétrique au moyen d'un couple base B / solvant S pose un problème de régiosélectivité. On obtient a priori deux ions énolate :

Quelles sont les conditions permettant de favoriser l'un ou l'autre des deux contrôles ? Voici quelques résultats expérimentaux :

Conditions de la réaction

I

II

Cétone additionnée à un excès de base

28

72

Excès de cétone additionnée à la base

78

22

La présence d'un excès de cétone favorise la formation de l'énolate le plus stable par échange de protons.

Base (B) / Solvant (S)

I

II

LDA/DME

1

99

Et3N/DMF

78

22

La déprotonation cinétiquement contrôlée est favorisée par une base très forte comme le diisopropylamidure de lithium (LDA), un solvant dipolaire aprotique. Il faut ajouter à cela qu'une température très basse ralentit la mise en équilibre entre les énolates.

Ethers d'énols silylés
Un moyen pour piéger l'énolate cinétique consiste à le faire réagir avec le chlorure de triméthylsilyle le rendement de la réaction suivante est de 95 %.

Le clivage de l'éther de triméthylsilyle par substitution nucléophile sur le silicium au moyen de méthyllithium permet de régénérer l'énol in situ. Cette réaction est possible grâce à l'énergie exceptionnellement grande de la liaison Si-F (582 kJ.mol-1).

Les
éthers d'énols silylés sont utilisés dans la bromation et l'alkylation régiosélectives des composés carbonylés.

O et C alkylation
Les énolates possèdent deux points d'attaque : au niveau de l'atome de carbone et au niveau de l'atome d'oxygène. Ce sont des nucléophiles ambidents (du latin ambotous : les deux et de dens : la dent). Le pourcentage C-alkylation / O-alkylation dépend de plusieurs facteurs.

  • Le solvant.
    A la suite des travaux de N. Kornblum, on s'est rendu compte que l'influence du solvant est souvent déterminante. Considérons la réaction suivante choisie comme modèle :

Produit

I

II

HMPT (en anglais : HMPA)

83

15

tBuOH

0

94

L'atome d'oxygène est le plus électronégatif. C'est donc sur cet atome que la densité de charge est la plus grande. Dans un solvant de faible constante diélectrique, l'atome d'oxygène est associé au contre-ion positif au sein d'une paire d'ions. Dans un solvant dipolaire aprotique de forte constante diélectrique comme HMPT, la O-alkylation est majoritaire car l'atome d'oxygène est assez éloigné du contre-ion. On observe des résultats comparables dans le DMF ou le DMSO.
Dans un solvant protique comme tBuOH, l'atome d'oxygène est lié au solvant par des liaisons hydrogène. La C-alkylation est majoritaire.
  • Le contre-ion.
    Les ions durs tels que Li+, Mg2+ sont fortement associés à l'oxygène négatif qui est une base dure. Il favorisent l'alkylation au niveau du carbone. Les cations mous, gros et polarisables, comme N(Bu)4+ sont moins collants et favorisent l'alkylation au niveau de l'oxygène. L'utilisation d'éthers-couronnes ou de cryptands permet dans certains cas de favoriser la O-alkylation en augmentant la dissociation des paires d'ions.
  • Le nucléofuge.
    L'iodométhane dont le nucléofuge, l'ion iodure, est un ion mou, réagit principalement au niveau de l'atome de carbone. En revanche les sulfates et les sulfonates sont des espèces dures. Les sulfates d'alkyle réagissent de préférence au niveau de l'atome d'oxygène.

Compléments intéressants à la référence [91].

Alkylation des énolates
L'alkylation directe des aldéhydes nécessite des précautions particulières en raison de la réaction concurrente de condensation aldolique. L'alkylation des cétones est de loin la plus pratiquée.

Puisque les dicétones sont facilement déprotonées leur alkylation est facile avec un agent alkylant suffisamment réactif. La dialkylation peut être une réaction secondaire génante.

L'alkylation intramoléculaire est une méthode de formation de cycles qui s'effectue avec un bon rendement.

Si l'on effectue la réaction entre l'énolate de la cétone et un réactif alkylant on obtient un mélange de produits. Par exemple à partir de la 2-méthylcyclohexanone en se limitant aux produits dialkylés, on aura :

Plusieurs solutions existent pour contrôler la régiosélectivité dans l'alkylation des énolates. Certaines d'entre-elles ont été mentionnées dans les chapitres consacrés aux éthers et aux amines. Rappelons deux méthodes :

Dans cette étape de la synthèse du longifolène par Oppolzer, l'alkylation de la cétone s'effectue au moyen d'un énolate ne respectant pas la règle de Bredt.

Compléments intéressants à la référence [91].

Condensation aldolique

Caractéristiques générales
L'aldolisation est une réaction d'addition entre deux aldéhydes. Elle conduit à un équilibre favorable au produit et, si la température est suffisamment basse, ce dernier peut être isolé. Celui-ci s'appelle un aldol. Le mot aldol est formé par la contraction des mots aldéhyde et alcool. Un exemple de réaction d'aldolisation est l'addition de deux molécules d'éthanal en présence de soude aqueuse à 5 °C. On obtient le 3-hydroxybutanal.

L'aldolisation est une réaction très importante dans la synthèse des molécules puisqu'elle permet la création d'une nouvelle liaison carbone-carbone. La réaction conduit à un état d'équilibre entre les réactifs et le produit. Elle est renversable. La réaction inverse qui correspond à la coupure d'un aldol s'appelle rétroaldolisation.

Notons que le terme de condensation aldolique (ou condensation aldol) est souvent utilisé dans un sens générique, désignant à la fois l'aldolisation et la cétolisation.

Qu'il s'agisse d'un aldol ou d'un cétol, le groupe OH est séparé du groupe carbonyle par trois liaisons simples. Voici un exemple de rétrosynthèse.

Mécanisme
L'aldolisation peut être catalysée en milieu basique ou en milieu acide :

Crotonisation
Les aldols subsissent assez facilement une réaction de déshydratation appelée crotonisation (voir plus bas.) C'est une voie d'accès aux a-énones qui constituent des substrats très utilisés en synthèse. La réaction peut avoir lieu en milieu acide ou en milieu basique. La force motrice est la formation d'un carbonylé conjugué avec une double liaison éthylénique.

  • en milieu acide, le groupe OH est protoné ;

  • en milieu basique, l'arrachage de l'atome d'hydrogène précède la formation d'un carbanions possédant une certaine stabilité car c'est un système conjugué.

    L'étape cinétiquement déterminante est l'élimination de l'ion hydroxyde, mauvais nucléofuge, à partir du carbanion. Cette étape est monomoléculaire. Il s'agit d'une élimination de type E1Cb (1 pour monomoléculaire et Cb pour base conjuguée).

Les réactions d'aldolisation et de crotonisation ont souvent lieu à la suite l'une de l'autre au sein du milieu réactionnel. C'est un exemple de réactions en cascade.

La crotonisation de l'aldol peut intervenir sans qu'on puisse isoler l'aldol intermédiaire. C'est le cas si la réaction intramoléculaire conduit à un cycle à 5 ou 6 chaînons.

Lorsque les fonctions aldéhydes proviennent de l'ouverture d'un cycle, la réaction peut servir à une contraction de celui-ci. Cette approche a été mise à profit dans de nombreuses synthèses. Un exemple est fourni par une étape de la synthèse de la cantharidine par G. Stork.

Le terme crotonisation se réfère à l'acide E-but-2-énoïque dont le nom usuel est acide crotonique. Cet acide est présent en faible quantité dans l'huile de croton extraite de la graine de Tilly (croton tiglium) un arbuste poussant en Asie.

Cétolisation
La réaction de cétolisation est une réaction d'addition entre deux cétones. Elle conduit à un équilibre défavorable au produit appelé cétol. On peut préparer un cétol en utilisant un extracteur de Soxhlet. Le produit est extrait au fur et à mesure de sa formation au moyen d'un système de vidange, ce qui évite sa décomposition, tandis que le réactif, plus volatil (masse molaire plus faible et pas d'association par liaison hydrogène), est recyclé par chauffage à reflux au fur et à mesure que la réaction progresse. Beaucoup d'auteurs, notamment les anglosaxons, utilisent le terme aldolisation dans un sens générique qui englobe aldolisation au sens strict et cétolisation.

Comme les aldols, les cétols subissent une réaction de crotonisation en milieu acide ou basique pour donner des a-énones.


Extracteur de Soxhlet

Extracteur de Soxhlet. B : corps de l'extracteur ; A : cartouche de carton dans laquelle s'effectue la réaction et contenant de l'hydroxyde de baryum (insoluble dans le milieu réactionnel) ; C : ballon contenant la cétone et servant à recueillir le cétol ; E : tubulure permettant le passage de la vapeur de cétone ; F : siphon permettant la vidange du corps de l'extracteur ; R : réfrigérant.

La réaction peut être effectuée entre deux cétones différentes. La préparation de la tétraphénylcyclopentadiénone (tétracyclone) se fait très facilement en mettant les réactifs à reflux dans l'éthanol en présence d'une base forte. La force motrice est la formation d'un produit très conjugué [77].


La réaction peut être mise à profit, pour agrandir un cycle. Un exemple est fourni par W. S. Johnson de l'université de Stanford dans la dernière étape d'une synthèse mémorable de la progestérone (1976).

L'ozonolyse de la double liaison permet de former deux fonctions cétones à partir de la double liaison éthylénique de départ.

La cétolisation suivie d'une crotonisation permet la cyclisation.

La réaction ci-dessous à permis à Prelog de synthétiser le premier composé bicyclique ne respectant pas la règle de Bredt [83].

La réaction suivante constitue une étape de la synthèse de l'acide lysergique par R. B. Woodward (1956) [81].

Puisque l'équilibre de cétolisation est défavorable au produit, la réaction inverse dite de rétrocétolisation est, au contraire, favorisée. Cette propriété a été utilisée dans de nombreuses synthèses dont certaines sont devenues des classiques. La réaction suivante, qui est une étape de la synthèse du longifolène par W. Oppolzer, en constitue un exemple.

J. Mc. Murry utilise une stratégie basée sur une suite de rétrocétolisation et de cétolisation dans une synthèse de la jasmone. En effet, l'analyse rétrosynthétique suivante montre que la jasmone peut être préparée à partir d'un intermédiaire 1,4-dicétone.

Ce dernier peut lui même être obtenu par rétrocétolisation d'un cétol convenablement choisi. Le substrat de départ est une cyclopentatone substituée en position 4, assez facile à préparer par ailleurs en mettant à profit l'oxydation d'un alcool allylique tertiaire. L'addition d'un groupe hydroxyle sur la double liaison conduit à un cétol.

Ce dernier est en équilibre avec le composé dicarbonylé 1,4 cherché.

Puisque les doubles liaisons tétrasubstituées sont plus stables que les trisubstituées, la cyclisation conduit au produit convoité.

Notons qu'il existe bien d'autres méthodes pour préparer ce type de composés dicarbonylés 1,4.

Associée à l'addition de Michaël, la condensation aldol est à la base d'une méthode générale de synthèse de cycles appelée annélation de Robinson.

Aldolisation croisée
L'aldolisation croisée met en jeu un aldéhyde et une cétone. Elle conduit à un bilan simple lorsque l'un des composés n'est pas énolisable car il n'y a pas d'ambiguité sur le produit final.

L'aldolisation croisée est susceptible de donner a priori un mélange complexe de produits d'addition. La réaction peut être rendue chimiosélective en ajoutant l'aldéhyde goutte à goutte dans le mélange réactionnel contenant la cétone. Dans ces conditions, l'énolate dérivé de la cétone qui est le plus nucléophile, réagit avec le composé carbonylé le plus électrophile c'est à dire avec l'aldéhyde. Ce résultat est connu sous le nom de règle de Wittig.

Condensation de Claisen-Schmidt
La réaction de Claisen-Schmidt constitue un cas particulier d'aldolisation croisée entre une cétone et un aldéhyde aromatique. La déshydratation de l'aldol intervient spontanément du fait de la grande stabilité du produit final fortement conjugué. L'exemple suivant concerne la préparation du 1,5-diphénylpenta-1,4-dién-3-one ou dibenzylidène acétone (en abrégé : dba). L'élimination fournit la liaison éthylénique la plus stable de stéréochimie E. Une réaction analogue peut être facilement réalisée en remplaçant le benzaldéhyde par la vanilline.

Le dibenzylidène acétone (dba) est un ligand du palladium dans le complexe tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0). Il s'agit d'un complexe stable à l'air préparé par réduction du PdCl2 en présence de dba suivi d'une recristallisation dans CHCl3.

Au cours de cette réaction CH3OH est oxydé en méthanal HCHO. Le produit commercial est obtenu par traitement par CHCl3 du complexe précédent. Il se présente sous la forme de cristaux de couleur violette de formule Pd2(dba)3-CHCl3 [85].


Ce complexe est utilisé dans les réactions de couplage croisé catalysées par le palladium, telles que la réaction de Heck, la réaction de Négishi et la réaction de Suzuki.

Diastéréosélectivité dans la réaction aldol
La condensation aldolique constitue une méthode extrêmement importante pour créer de nouvelles liaisons carbone-carbone. La méthode générale de contrôle de la nature des produits dans la condensation aldol consiste à préformer l'énolate qui doit réagir.
Puisqu'il existe deux configurations pour l'énolate et que le composé carbonylé comporte en général deux
faces prochirales, cela conduit dans le cas général à la formation de deux centres chiraux.

On peut donc prévoir la formation de quatre stéréoisomères constitués de deux couples d'énantiomères. Si aucun élément de chiralité n'intervient dans la transformation, ceux-ci forment deux mélanges racémiques. La configuration relative des paires d'énantiomères est indiquée traditionnellement en utilisant les stéréodescripteurs syn et anti.

syn

syn

anti

anti

Du point de vue synthétique, la stéréosélectivité de cette réaction pose un double problème :

  • contrôle de la stéréochimie relative, syn ou anti des centres chiraux ;
  • contrôle de la configuration absolue de ces mêmes centres.
Expérimentalement, on constate que la réaction aldol est diastéréosélective. Son déroulement stéréochimique dépend de la configuration de l'énolate. Les résultats généraux sont les suivants :
  • à partir d'un énolate Z on obtient le couple d'aldols syn (érythro) ;

  • à partir d'un énolate E on obtient le couple d'aldols anti (thréo).

Modèle d'état de transition de Zimmerman-Traxler
Ces résultats peuvent être rationnalisés en utilisant le modèle
d'état de transition de Zimmerman-Traxler [70]. Dans ce modèle d'état de transition "fortement lié", les atomes adoptent une conformation chaise.

Commençons par considérer le cas d'un énolate Z. Deux états de transition diastéréoisomères sont possibles notés ci-dessous (I) et (II).

Deux exemples sont représentés ci-dessous avec : R1 = CH3, R2 = CH3 et M+ = Li+. L'état de transition (II) est défavorisé par rapport à (I) du fait de l'interaction entre R1 et R2 situés en position axiale.

L'état de transition (I) favorisé : pas d'interaction diaxiales entre les groupes les groupes R1 et R2

L'état de transition (II) défavorisé : interactions diaxiales entre les groupes les groupes R1 et R2.

Comme l'arrangement des atomes dans I est chiral, il faut de plus tenir compte de la formation de deux états de transition énantiomères équiprobables.

Au premier correspond l'un des aldols de la paire syn.

Au second correspond l'autre énantiomère.

Une analyse en tout point comparable à la précédente peut être faite lorsque l'énolate possède une configuration E.

Deux exemples sont représentés ci-dessous avec : R1 = CH3, R2 = CH3 et M+ = Li+.

Etat de transition (I) favorisé : pas d'interaction diaxiales entre les groupes R1 et R2

Etat de transition (II) défavorisé : interactions diaxiales entre les groupes R1 et R2

Ces états de transition fournissent les aldols de la paire anti.

Le modèle précédent d'état de transition cyclique requiert un atome du type Li, B, Ti, Sn permettant la coordination.

On notera que dans les réactions précédentes, il n'y a aucun contrôle de la configuration absolue puisque les formations d'états de transition énantiomères sont équiprobables. On obtient donc un mélange racémique d'aldols énantiomères.

Obtention d'énolates de lithium Z et E
Puisque la
stéréosélectivité de la réaction aldol dépend de la stéréochimie de l'énolate, l'obtention d'énolates Z ou E constitue un problème important. Le rapport Z/E dépend de plusieurs facteurs :
  • la nature de la base ;
  • la nature du substrat ;
  • le solvant.

Base

Enolate Z

Enolate E

LHMDS

66

34

LDA

33

77

LTMP

14

86

Les valeurs de ce tableau montrent que :

  • LHMDS donne très majoritairement l'énolate Z ;
  • LDA donne majoritairement l'énolate E et une proportion non négligeable de Z ;
  • LTMP, base très encombrée, donne très majoritairement l'énolate E ;

Pour une base donnée, on peut aussi s'intéresser à l'influence d'une augmentation de l'encombrement des substituants du substrat. Avec le LDA à -78 °C (THF), on obtient les résultats suivants avec différents groupements R1.

R1

Enolate Z

Enolate E

-OtBu

5

95

-Et

23

77

-CH(CH3)2

60

40

-C(CH3)3

100

0

Ces résultats peuvent être rationalisés en utilisant le modèle d'Ireland [73].

  • une base très encombrée défavorise la formation de l'énolate Z.

  • un groupe R1 volumineux dans le substrat défavorise la formation de l'énolate E ;

Les résultats précédents sont valables dans le THF. L'utilisation d'un cosolvant fortement donneur comme le HMPA peut modifier complètement la sélectivité. Dans ce cas, le modèle de l'état de transition fortement lié n'est plus valable. Les résultats sont plus difficiles à rationaliser.

Base

Enolate Z

Enolate E

LTMP

14

86

LTMP (HMPA)

92

8

Obtention d'énolates de bore Z et E
Les énolates de bore peuvent en général être obtenus avec de très bons rendements et d'excellentes
diastéréosélectivités [67].

  • La préparation des énolates de bore de stéréochimie Z s'effectue par réaction entre une base faible encombrée comme iPr2NEt (base de Hünig) et un triflate de dialkylebore (R2B-OTf) qui est ici un dérivé du 9-BBN. Du fait de son caractère d'acide de Lewis, le bore forme un complexe avec l'oxygène du carbonyle tandis que la base arrache le proton. On obtient ainsi très majoritairement un énolate de bore de configuration Z ;

    Le rapport Z/E > 97 : 3.

  • avec des dérivés portant des groupes encombrants sur le bore, comme des groupes cyclohexyle (c-Hex), on peut obtenir l'énolate E quasiment pur comme dans l'exemple suivant ;

Les énolates de bore réagissent avec les composés carbonylés de façon fortement stéréosélective. La stéréosélectivité s'explique par un état de transition de type chaise selon le modèle de Zimmerman-Traxler . Les liaisons B-O et B-C sont plus courtes et plus solides que les liaisons Li-O et Li-C correspondantes car le caractère covalent est plus important dans le cas des premières. D'autre part, on peut placer sur le bore des groupes volumineux. L'état de transition est mieux organisé et d'énergie plus haute avec le bore qu'avec le lithium ce qui augmente la stéréosélectivité.

Notons qu'à la différence d'une liaison Li-O qui est facilement hydrolysée la liaison B-O nécessite un clivage oxydant par une solution alcaline d'eau oxygénée.

Il y a de très intéressantes informations sur les énolates de bore et leur utilisation en synthèse aux références [69] et [70]. Réaction de Mukaiyama
La
réaction de Mukaiyama est un type particulier de condensation aldolique utilisant un éther d'énol silylé. Elle ne procède pas du même mécanisme que l'aldolisation étudiée plus haut. On observe un état de transition ouvert.

Réaction de Hajos-Parrish
La réaction de Hajos-Parrish est une aldolisation énantiosélective intramoléculaire utilisant comme catalyseur chiral, un aminoacide : la (S)-proline (3 %). On peut la regarder comme un cas particulier d'annélation de Robinson. Dans sa version initiale, le substrat de départ est une tricétone achirale. Le composé obtenu est appelé cétone de Hajos-Parrish.

La réaction de Hajos-Parrish est notamment utilisée dans la synthèse des stéroïdes [82].

Halogénation

Résultats expérimentaux
La réaction entre une cétone et le dibrome dans l'acide acétique conduit à une cétone a bromée. Dans ce milieu acide, la réaction peut être arrêtée au stade de la monobromation.

Lorsque deux dérivés bromés peuvent être formés, on observe que la réaction est régiosélective. L'halogénation a lieu préférentiellement sur l'atome de carbone le plus substitué.

La réaction peut également avoir lieu en milieu basique mais dans ce cas il n'est généralement pas possible de s'arrêter au stade de la monobromation.

L'halogénation des cétones a fait l'objet d'études cinétiques approfondies. On observe qu'elle est indépendante de la nature et de la concentration du dihalogène. De plus la vitesse d'halogénation d'une cétone
chirale qui possède un atome de carbone asymétrique situé en a du carbonyle est égale à sa vitesse de racémisation. Cela montre qu'il existe un intermédiaire commun à ces différentes réactions. Il s'agit de l'énol en milieu acide et de l'ion énolate en milieu basique.

La réaction ci-dessous est extraite de la synthèse de l'acide lysergique (R. B. Woodward, 1956) [81].

Dans cette synthèse, comme dans beaucoup d'applications, le dibrome peut être remplacé par le tribromure de pyridinium (PBP) beaucoup plus facile à manipuler.

Les composés carbonylés a-halogénés, constituent souvent de très bons substrats pour les réactions de substitution nucléophile SN2 en raison de la mobilité du brome. Dans l'exemple précédent, l'intermédiaire ainsi préparé subit facilement une réaction d'alkylation d'Hofmann permettant l'introduction d'une chaîne latérale sur le cycle.

Mécanisme en milieu acide
L'étape cinétiquement déterminante est la formation de l'énol.

La bromation de l'énol a lieu dans une seconde étape rapide.

Ce mécanisme permet d'interpréter la régiosélectivité observée. Lorsque deux énols peuvent se former, l'énol le plus stable est le plus substitué. Puisqu'il s'agit d'intermédiaires d'énergie élevées, le
postulat de Hammond nous indique que les enthalpies libres des états de transition correspondants sont dans le même ordre.

Mécanisme en milieu basique
L'étape cinétiquement déterminante est la formation de l'énolate. L'énolate le plus stable est le plus vite formé. C'est le carbanion le moins substitué.

Lorsque plusieurs atomes d'hydrogène sont substituables, la substitution se poursuit sur l'atome de carbone en a qui porte déjà un halogène car ce dernier augmente l'acidité des protons effet inductif - I.

Réaction haloforme
Il s'agit d'un cas particulier d'halogénation en milieu basique des composés carbonylés a-méthylés. On peut utiliser Cl2, Br2, I2. Raisonnons avec I2. Comme on l'a vu plus haut, en milieu basique, tous les atomes d'hydrogène sont substitués et on obtient le dérivé triiodé.

L'atome de carbone de la trihalogénocétone formée est très électrophile et le composé est scindé par une réaction d'addition-élimination sur le carbonyle en ion carboxylate et trihalogénométhane.

Le passage en milieu acide permet d'obtenir l'acide carboxylique. Globalement, la réaction s'écrit :

Du point de vue synthétique, on peut regarder cette réaction comme une oxydation chimiosélective des carbonylés a-méthylés en acides carboxyliques car seul le carbone en a du carbonyle est oxydé. Le réactif de choix est Cl2 en milieu basique. Pratiquement, on utilise souvent de l'eau de Javel, du fait de son coût modique. Ainsi la réaction précédente est une synthèse de l'acide 3-hydroxy-3-méthylbutanoïque à partir de la 3-hydroxy-3-méthylbutanone. Un exemple de protocole expérimental concernant la synthèse de l'acide 2-naphtoïque est donné à la référence
[32].
Un autre exemple concerne la préparation d'un dérivé de l'androstérone [63].

La réaction peut aussi servir de test des carbonylés a-méthylés. Dans ce cas, I2 qui est solide à la température ambiante, est le plus pratique.

Test à l'iodoforme


L'image de gauche représente un test à l'iodoforme. Compte-tenu de la masse molaire élevée de CHI3 (394 g.mol-1), on commence par dissoudre plusieurs grammes d'iode dans une solution concentrée de soude. Dans ce milieu fortement basique, I2 se dismute en I- et IO3- ce qui se traduit par la décoloration du mélange. On ajoute alors quelques gouttes de composé carbonylé, ici de la propanone. On voit se former rapidement un abondant précipité de CHI3 de couleur blanc-jaunâtre.
Cette manière de procéder permet d'éviter que l'iodoforme ne se dissolve dans un excès de composé carbonylé.
(La tache brune au fond du tube est due à une petite quantité de diiode non dissous.)

Transposition de Favorskii
Lorsqu'on traite une a-halogénocétone par une base forte, on observe une transposition du squelette carboné (en anglais : rearrangement). Si la base utilisée est un ion alcanolate, le produit final est un ester. Cette réaction est appelée transposition de Favorskii du nom du chimiste russe qui découvrit cette réaction au début du vingtième siècle.

Avec une cétone cyclique la réaction conduit à une contraction de cycle.

Le mécanisme le plus communément admis, est le suivant :
  • formation d'un ion énolate ;

  • une alkylation intramoléculaire forme une cyclopropanone ;

  • l'addition d'ions OH- conduit à un intermédiaire tétraédrique instable ;

  • la cyclopropanone très tendue, est rapidement clivée par la base ;

  • le carbanion étant beaucoup plus basique que l'ion carboxylate, on assiste à un échange de proton.

La transposition de Favorskii a été utilisée avec profit dans la préparation de composés possédant des cycles contraints ou délicats à former comme ceux du cubane.

La transposition des a, a'-dibromocétones suivie d'une oxydation puis d'une décarboxylation, est connue sous le nom de réaction de Wallach. Elle permet de passer d'une cycloalcanone à une autre dont le cycle comporte un atome de carbone de moins. Il s'agit donc d'une réaction de rétrohomologation des cétones cycliques.

Pour aller plus loin (en ligne) dans ce chapitre voir notamment la référence [91].

Bibliographie

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Ouvrages théoriques

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Liens

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Articles

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Texte, dessins, photographies : Gérard Dupuis - Lycée Faidherbe de LILLE
février 2014